对2例双氯芬酸钠所致消化性溃疡及上消化道出血病例的分析

欧树平

（桂林市中医医院药剂科，广西 桂林 541002）

消化性溃疡以胃溃疡和十二指肠溃疡最为常见，其主要病理改变是黏膜坏死、缺损、溃疡。服用非甾体抗炎药（NSAIDs）是消化性溃疡及上消化道出血的常见诱因。NSAIDs 可抑制前列腺素(PGs) 环氧化酶-1 的活性，减少PGs 的合成(PGs对胃黏膜具有保护作用)，损伤黏膜上皮，导致糜烂、溃疡形成。有报道称，NSAIDs 可使黏膜溃疡出血、穿孔的发生风险增加4 ～6 倍[1]。流行病学调查显示，在服用NSAIDs 的患者中，有15% ～30% 的患者会发生消化性溃疡[2]。双氯芬酸钠是临床上常用的NSAIDs。此药主要被用于治疗各类关节炎引起的急性发作期或持续性的关节肿痛，以及轻中度慢性疼痛（如头痛、牙痛、关节肌肉疼痛等）。临床上关于双氯芬酸钠引起不良反应的报道很多，最常见的不良反应是胃肠道不良反应，主要表现为消化不良、消化性溃疡、消化道出血及穿孔等[3]。本文对我院收治的2 例双氯芬酸钠所致消化性溃疡及上消化道出血患者的临床资料进行分析，旨在为临床医生诊治此病提供参考。

1 病例资料

1.1 病例1

患者女，58 岁，体重58 kg，2021 年4 月5日因膝关节疼痛于药店购买双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊（商品名：戴芬，规格：75 mg），并自行服用（75 mg/ 次，2 次/d）。当晚患者出现中上腹、脐周右侧疼痛，疼痛剧烈不能忍受，伴出汗、反酸、烧心、腹泻，无血便。第二天至我院急诊科就诊，医生嘱其停用双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊，并让其采用以下方案进行治疗：1）口服雷贝拉唑肠溶胶囊，10 mg/ 次，1 次/d ；2）口服胃康胶囊，1.2 g/ 次，3 次/d。经治疗，患者的上述不良反应症状无明显好转，于4 月7 日收入院治疗。入院查体示：体温36.3℃，脉搏92 次/min，呼吸频率20 次/min，血压112/68 mmHg，神志清，精神尚可，无胸闷心慌，无胸痛，无头晕头痛，无恶寒发热，无咳嗽咳痰，全身皮肤黏膜无黄染，剑突下可见1 cm×1 cm的手术瘢痕。两肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音。心尖搏动在第5 肋间隙、左锁骨中线内侧0.5 cm处，心界叩诊不大，心率92 次/min，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，中上腹、脐周左右侧压痛，无反跳痛，墨菲氏征（-），麦氏点压痛（-），肠鸣音4 次/min。大便每日2 次，色黄质稀，无血便。辅助检查结果示：白细胞计数7.68×109/L，红细胞计数4.641×1012/L，血红蛋白137 g/L，C-反应蛋白198.40 mg/L，血钾2.90 mmol/L，肝功能、肾功能、凝血功能未见异常。以“腹痛查因”收入院。患者既往有高血压，心脏病（具体不详），有子宫肌瘤切除手术史，有肝囊肿引流手术史，否认胃病史，无烟酒等不良嗜好，否认食物、药物过敏史。主要治疗过程：根据患者的临床症状、体征完善胃镜检查。检查结果示：胃窦黏膜红白相间，白相为主，大弯侧可见一隆起糜烂灶，直径约0.5 cm，予活检，并予去甲肾上腺素稀释液喷洒止血，出血止。内镜诊断：1）慢性萎缩性胃炎(C-I) 伴隆起糜烂。2）十二指肠球部溃疡（S2 期）。腹部、下腹部64 排CT 平扫示：阑尾粪石，阑尾炎？肠镜示：回肠末端多发溃疡（白塞氏病？其他疾病？）。明确诊断：1）慢性萎缩性胃炎(C-I) 伴隆起糜烂。2）十二指肠球部溃疡。3）回肠末端多发溃疡。给予以下治疗：1）注意休息，避免剧烈运动，改善饮食习惯，避免刺激性饮食。2）抗炎、对症治疗。静脉滴注注射用头孢他啶（1 g）+0.9%氯化钠注射液（100 mL），q12h ；静脉滴注奥硝唑氯化钠注射液（0.5 g），bid。3）抑酸治疗。静脉滴注注射用泮托拉唑钠（40 mg）+0.9% 氯化钠注射液（100 mL），bid，3 d 后序贯使用艾司奥美拉唑镁肠溶片，口服，20 mg/ 次，bid。4）应用促胃动力药。口服盐酸伊托必利胶囊，50 mg/次，tid。5）使用益生菌改善肠道菌群。口服双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊，0.42 g/ 次，tid。6）促进胃黏膜修复。口服复方谷氨酰胺肠溶胶囊，2 粒/ 次，tid ；口服康复新液，10 mL/ 次，tid。7）补钾治疗。静脉滴注氯化钾注射液（1.5 g）+5%葡萄糖注射液（500 mL），tid。经对症治疗后，4月10 日复查血常规示：白细胞计数5.471×109/L，红细胞计数4.921×1012/L，血红蛋白144 g/L，C-反应蛋白19.40 mg/L，血钾3.80 mmol/L。肝功能、肾功能、凝血功能未见异常。4 月12 日患者腹痛缓解，无反酸，无恶心呕吐，予出院。

1.2 病例2

患者男，43 岁，体重80 kg，2021 年6 月4日因腰背痛于药店购买双氯芬酸钠缓释胶囊（南京易享制药有限公司生产，规格：50 mg），并自行服用（50 mg/ 次，2 次/d）。第二天患者出现解柏油样便的症状，伴有阵发性上腹部痛、恶心呕吐（呕吐物为食物残渣），无呕血。第三天仍解柏油样便，腹痛症状逐渐加重。6 月7 日至我院就诊，门诊查血常规示：白细胞计数6.21×109/L，红细胞计数1.15×1012/L，血红蛋白36 g/L，血小板计数219×109/L。入院查体示：体温37.1 ℃、脉搏95次/min、呼吸频率15 次/min、血压156/101 mmHg，贫血貌，表情淡漠，神志不清。心前区无隆起，心尖搏动在左侧第5 肋间锁骨中线外2 cm 处，搏动范围的直径约1.5 cm。心率95 次/min，心律齐，心尖部可闻及收缩期吹风样杂音，无心包摩擦音。腹部稍膨隆，叩诊轻度鼓音，肝浊音界存在，肝上界在右侧锁骨中线第5 肋间，双侧肾区无叩击痛，双下肢未见明显水肿。入院诊断：1）急性上消化道出血。2）重度贫血。患者有高血压病史、慢性肾功能不全病史、贫血病史，已定期行血液透析1 年，1 周行2 次血液净化治疗，有疝气手术、左上肢动脉静脉化手术史，否认胃病史，否认重大外伤史及输血史，无烟酒等不良嗜好，否认食物、药物过敏史。主要治疗过程：根据患者的临床症状、体征完善胃镜、血常规、大便常规、凝血四项、心功能、急诊九项、肝肾功能、胰腺功能、大便常规等检查。6 月7 日查血常规示：血钾6.0 mmol/L，血淀粉酶135 U/L，血脂肪酶61 U/L，血肌酐1929 μmol/L，血尿素氮57.1 mmol/L，血尿酸774 μmol/L，血NT-pro BNP ＞25000 pg/mL。查胃引流物示：红细胞++++，潜血+++。大便潜血+++。6 月8 日患者出现呕吐血性胃液1 次，胃镜检查示：1）胃窦多发溃疡（A1 期）；2）十二指肠球部溃疡（A1 期）；3）十二指肠球部黏膜多发隆起。查大便常规示：隐血试验+++。明确诊断：1）急性上消化道出血。2）胃窦多发溃疡。3）十二指肠球部溃疡。4）慢性心力衰竭。5）慢性肾功能不全尿毒症期。6）重度贫血。7）高钾血症。8）高血压病3 级（极高危）。给予以下治疗：1）予重症监护，禁食禁饮，绝对卧床休息，心电监测，血氧监测，中心吸氧。2）初始药物治疗。（1）静脉泵注注射用艾司奥美拉唑钠（80 mg）+0.9% 氯化钠注射液（40 mL）；（2）静脉泵注注射用生长抑素（6 mg）+0.9% 氯化钠注射液（48 mL）；（3）口服硫糖铝口服混悬液，5 g/ 次，tid。3）降钾治疗。静脉滴注10% 葡萄糖注射液（100 mL）+50% 葡萄糖注射液（40 mL）+ 胰岛素注射液（12 iu）。4）输血治疗。为患者输注悬浮红细胞和氯化钙注射液。5）CRRT 期间辅助治疗。（1）静脉泵注葡萄糖酸钙注射液（2 g）+5% 葡萄糖注射液（30 mL）；（2）静脉滴注0.9% 氯化钠注射液（3000 mL）；（3）静脉滴注灭菌注射用水1000 mL+ 氯化钾注射液（0.5 g）+50% 葡萄糖注射液（5 mL）+ 硫酸镁注射液（0.8 g）+ 碳酸氢钠注射液（7.5 g）；（4）静脉注射肝素钠注射液（3.75 万iu）；（5）静脉注射硫酸鱼精蛋白注射液（10 mg）。6）降压治疗。（1）口服苯磺酸左旋氨氯地平片，5 mg/ 次，q12h；（2）口服厄贝沙坦片，150 mg/ 次，qd ；（3）口服琥珀酸美托洛尔缓释片，23.75 mg/次，qd。经对症治疗后，6 月19 日复查血常规示：白细胞计数5.59×109/L，红细胞计数2.44×1012/L，血红蛋白72 g/L，血小板计数296×109/L，血钾4.20 mmol/L，血肌酐1010.0 μmol/L，血尿素氮17.70 mmol/L，血尿酸349.0 μmol/L。大便潜血（-），解黄色大便，贫血较前好转。6 月22 日患者办理出院。

2 讨论

2.1 诱发消化性溃疡及上消化道出血的危险因素

胃肠道不良反应是服用NSAIDs 患者最常见的不良反应。有研究指出，长期服用NSAIDs 可导致患者出现胃肠道刺激、消化不良、消化道黏膜溃疡、出血等症状。中上腹疼痛、反酸是消化性溃疡患者的典型症状，上消化道出血是消化性溃疡患者（尤其是NSAIDs 所致消化性溃疡患者）最常见的并发症。有研究表明，NSAIDs 所致胃黏膜损伤及上消化道出血的发生与多种因素有关。可导致服用NSAIDs 致上消化道出血发生的危险因素包括有消化道溃疡史、出血史、存在Hp感染、年龄较大、性别为男性、长期大剂量服用NSAIDs、同时服用其他药物（抗凝剂、抗血小板药物、糖皮质激素、SSRI）、合并有慢性疾病（高血压、糖尿病、心力衰竭、肝硬化、肾功能不全）、接受血液透析等[1-2，4-5]。

2.2 NSAIDs 所致消化性溃疡及上消化道出血的治疗

对于NSAIDs 所致消化性溃疡及上消化道出血的患者，可根据其病情选用胃黏膜保护剂、抗酸剂〔包括H2受体拮抗剂（H2RA）和质子泵抑制剂（PPI）〕对其进行治疗。有恶心症状者可为其使用促胃肠动力药，有消化不良症状者可为其使用消化酶制剂[6]。《消化性溃疡诊断与治疗规范》[1] 中指出，PPI 是治疗NSAIDs 所致消化性溃疡及上消化道出血的首选药物。对于消化性溃疡并发急性出血的患者，应尽可能在出血24 h 内对其进行急诊胃镜检查。采用PPI 对其进行治疗的效果明显优于H2RA。对于血红蛋白水平＜70 g/L 的患者，应考虑为其输血。对于发生危险性急性消化道出血且原因不明的患者，可采用静脉输注PPI+ 生长抑素疗法对其进行治疗[7]。

2.3 NSAIDs 所致消化性溃疡及上消化道出血的预防

有NSAIDs 所致消化性溃疡及上消化道出血史的患者应尽量避免再次使用NSAIDs。如需再次使用，应使用短效的NSAIDs 或高选择性COX-2抑制剂，例如塞来昔布，并联用PPI 预防溃疡的发生。有研究表明，传统的NSAIDs 所致的胃肠道不良反应与药物对COX-1 的抑制有关，选择性COX-2 抑制剂的胃肠道副作用较小。但也有研究显示，长期服用选择性COX-2 抑制剂的患者，其出现胃肠道黏膜损伤的风险与长期服用传统NSAIDs 的患者并无显著差异[8-9]。

2.4 慢性肾脏病与NSAIDs 的相互影响

使用NSAIDs 患者其NSAIDs 肾毒性事件的发生率约为1% ～5%。长期使用NSAIDs 可增加慢性肾脏病的发生风险。患有高血压、糖尿病或肾功能异常的患者长期大剂量地使用NSAIDs 会显著增加其发生肾功能持续下降的风险。有研究指出，NSAIDs 的COX 抑制作用可导致PG 的合成减少，从而可增加肾缺血、急性肾损伤的发生风险。肾功能减退时，肾脏排泄药物的能力下降，NSAIDs 易在体内蓄积，从而可增强其毒性作用[10]。

2.5 合理用药

根据《中国高血压防治指南2018 年修订版》[11]中指出，ACEI/ARB 绝对禁忌证有高血钾（血钾>6 mmol/L），相对禁忌证有肌酐>265μmol/L，血钾>5.5 mmol/L。根据厄贝沙坦的药品说明书，厄贝沙坦不能透过血液透析清除。例2 患者在6月7 日查血常规示：血钾6.0 mmol/L，血肌酐1929 μmol/L。根据患者的血钾和血肌酐值，以及厄贝沙坦的清除特点，该患者当前使用厄贝沙坦的合理性有待商榷。患者肌酐＜265μmol/L，血钾＜5.5 mmol/L 时，可以使用厄贝沙坦，并在使用时定期监测血肌酐和血钾。

3 小结

存在贫血、高血压、心力衰竭、慢性肾脏病的患者及接受血液透析的患者应避免使用NSAIDs。如必须使用，建议使用短效的NSAIDs 或高选择性COX-2 抑制剂，并联用PPI 预防溃疡的发生。在用药期间，应定期监测其肾功能。若出现严重的肾功能下降（发生肾衰竭），应及时对其进行肾脏替代治疗[12-13]。本研究中2 例患者从服药到发生药物不良反应的时间不长，若其及时停药，可避免后续严重不良反应的发生。因此笔者认为，临床药师应加强向患者、相关医务人员宣传NSAIDs 的不良反应，以增强他们的防范意识，降低相关不良反应的发生率。