阻塞性睡眠呼吸暂停与肺部疾病相关性的研究进展

牛芳兵，张业清，苏克雷，唐 铖，郑舒婷，王 琦

（1. 南京中医药大学，江苏 南京 210023 ；2. 南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏 南京 210028）

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea ,OSA）是指睡眠过程中反复出现呼吸暂停和低通气，其主要特征是睡眠期间反复发生的上气道完全或部分阻塞，导致呼吸中断、低氧血症和睡眠片段化。临床表现为打鼾、夜间憋醒，常伴有夜尿增多、晨起头痛、口干、日间嗜睡、注意力不集中、记忆力下降，严重者可出现心理、智力、行为异常[1]。OSA 是一种全身性疾病。此病是诱发高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺源性心脏病、脑卒中等心脑血管疾病的独立危险因素。罹患此病可损害患者的神经、内分泌、泌尿生殖、消化和血液等多个系统，从而可严重影响其生活质量[2]。本文就OSA 与呼吸系统疾病之间的相互作用及相关机制展开综述，旨在为临床医生诊治相关疾病提供参考。

1 OSA 与哮喘

OSA 是导致哮喘急性发作的独立危险因素，同时也是导致哮喘病情难以控制的因素之一[3]。哮喘尤其是重度哮喘患者会出现OSA 发病率增加的情况。有研究指出，哮喘与OSA 可相互影响、相互促进。相关的研究表明，OSA 合并哮喘患者（尤其是35 ～49 岁的OSA 合并哮喘患者和女性OSA 合并哮喘患者）的全因死亡率明显高于单纯哮喘患者[4]。临床上对哮喘与OSA 的相互作用机制尚不十分明确。OSA 与哮喘有着共同的诱发因素，如肥胖、鼻炎、胃食管反流、氧化应激、气道炎症反应等[5]。研究表明，随着哮喘病程的进展，患者OSA 的发生风险会显著升高[6]。有研究指出，导致上述情况出现的原因如下：1）咽部气道缺乏骨性结构的支撑，容易塌陷，进行哮喘的治疗及发生哮喘并发症均可能会打破维持咽部气道通畅各部分力量的平衡，对上气道的功能产生影响[7]；哮喘发病期间，咽部的吸气负压增大，气道易发生痉挛，呼气时呼吸肌过度紧张可导致咽部气道周围组织压力的增加，从而可引起气道塌陷。2）睡眠时哮喘患者的肺容量明显下降，气管压力减小，从而可导致其咽部气道塌陷。3）使用类固醇激素可导致体重增加，颈部脂肪堆积，从而可造成上气道塌陷。有报道称，哮喘患者OSA 的发生风险与其病情的控制程度呈负相关，与其口服或吸入皮质类固醇激素的剂量呈正相关[8]。长期服用皮质类固醇激素可导致向心性肥胖，引起水钠潴留，加重气道狭窄，还可能导致咽部肌肉病变，降低咽部括约肌的收缩力，使气道进一步塌陷。OSA 合并哮喘患者发生夜间低氧血症可直接导致其哮喘病情加重，此外TNF-α、IL-6、血管内皮生长因子、瘦素及OSA 发病期间产生的炎症介质和脂肪因子均可诱导气道重塑，产生增敏效应，从而可间接导致哮喘的加重[9]。

2 OSA 与慢性阻塞性肺疾病（COPD）

OSA 和COPD 都是呼吸系统常见病，OSA与COPD 同时存在被称为重叠综合征（overlap syndrome，OS）。OS 患者夜间出现反复缺氧和CO2潴留可能会引起神经调节功能紊乱，导致多脏器损害，增加其病死率[10]。体重指数是OS 的独立影响因素，肥胖的COPD 患者更容易合并OSA[10]。GOLD2017 已明确将OSA 纳入COPD 的合并疾病。与单纯OSA 患者或COPD 患者相比，OS 患者夜间血氧饱和度降低的情况更严重，睡眠质量更差。其肺功能损害程度比单纯COPD 患者更重，其患原发性高血压、脑血管疾病、糖尿病的风险更高，且更容易发生肺动脉高压及慢性肺源性心脏病。但近年来有学者发现轻度OSA 对COPD 患者有一定的保护作用，重度COPD 患者并发轻度OSA 后其血氧饱和度的下降不明显，甚至有一些终末期OS 患者的预后要好于单纯COPD患者[11]。COPD 患者在睡眠期间尤其是快速动眼期会出现呼吸驱动减弱、肺通气不足、气道阻力及功能残气量增加的情况，从而可加重其缺氧症状。合并OSA 的COPD 患者在睡眠期间会出现上气道塌陷、气道阻力增加的情况，从而可导致其血氧饱和度进一步降低[12]。COPD 患者会出现持续缺氧的表现，OSA 患者会出现夜间间断性缺氧的表现，而OS 患者会在持续缺氧的基础上出现间断加重缺氧。间断加重缺氧对血氧饱和度的影响较大，并可降低呼吸肌反应性，加重睡眠期间的低氧血症和高碳酸血症[13]。COPD 患者常伴有肺过度充气，导致膈肌位置下降，呼吸时胸廓弹性回缩力下降；且其常存在骨骼肌萎缩，呼吸肌收缩功能减弱的情况。肥胖OS 患者因胸壁较厚、颈部脂肪堆积易发生上气道塌陷，这会导致其呼吸做功增加、呼吸肌无法代偿，使其出现更严重的低氧血症和微觉醒[14]。间断性缺氧和复氧（intermittent hypoxia re-oxygen，IHR）可促进中性粒细胞活性氧簇（ROS）的生成。ROS 可作用于血管内皮细胞及细胞连接，损伤血管内皮细胞，使细胞间隙增大。血管内皮细胞受损可释放损伤相应分子，激活局部固有免疫细胞，引起巨噬细胞激活、中性粒细胞浸润和促炎因子的释放[15]。发生OSA 可增加COPD 患者病情急性加重及住院的次数，并可使其心脑血管事件的发生率及全因死亡率升高。有研究发现，COPD 引起的过度通气对OSA 所致上气道塌陷有一定的抑制作用[16]。动物实验表明，呼气末肺容积（end-expiratory lung volume，EELV）可通过与胸部压力的关联，在吸气时形成一种作用于气管的尾侧牵拉力，影响上气道的开放[17]。EELV 的升高可增加上气道的硬度，使上气道不容易陷闭。COPD 患者多伴有肺气肿、EELV 升高的情况，这对其OSA 的发生具有一定的抑制作用。

3 OSA 与肺栓塞

中、重度OSA 是高危性和复发性肺栓塞（pulmonary embolism PE）的独立影响因素。有研究指出，OSA 与PE 有着共同的诱发因素（如肥胖、年龄增长及久坐不动的生活方式等）[18]。OSA 患者会出现纤维蛋白原、D- 二聚体水平、血小板活性及红细胞压积升高、纤溶能力降低的情况，其机体长期处于血液高凝状态，这会增加PE 发生及复发的风险[19]。血栓形成的三要素是血管内皮损伤、血流瘀滞和血液高凝状态（被称为Virchow 环）[20]。OSA 患者发生的间歇性缺氧会增加氧化应激，诱导炎症反应，进而损伤血管内皮功能。肥胖、久坐及OSA 相关性血流动力学改变可减慢血流，增加血液凝固性、血小板活性，降低纤溶能力，从而对Virchow 环的三个环节产生影响。研究发现，间歇性低氧可激活缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1）及核因子kB（NF-kB）调控的炎症通路，促进炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、趋化因子、黏附因子和包括纤溶酶原激活物及组织因子途径抑制物在内的促凝血因子基因的表达，同时间歇性缺氧可促进活性氧的产生，增加氧化应激，降低一氧化氮合成酶的活性，从而可引起血管内皮功能受损及血栓形成。OSA 患者存在的许多混杂因素（如肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟及其他慢性呼吸系统疾病）可直接影响其凝血系统的功能，增加静脉血栓的形成风险[19]。发生右心功能衰竭是重症PE患者的主要死因，OSA 会导致右心功能下降，合并有OSA 的重症PE 患者其死亡风险较高。右心功能衰竭所致的咽部液体增多可促进上气道的塌陷，从而可进一步加重OSA。

4 OSA 与肺癌

OSA 与多种癌症相关。有两项大型独立队列研究发现，OSA 患者会出现癌症发病率和死亡率升高的情况，这可能是由于夜间低氧促进了肿瘤的发生、进展及增殖[21]。有研究指出，OSA 导致的间歇性缺氧（OSA-like IH）是促进肿瘤侵袭和转移的重要因素。动物实验表明，OSA-like IH可加快肿瘤的生长、侵袭和转移，但其作用机制尚不明确。OSA 患者发生的间歇性缺氧是一种独特的病理状态，其特点是频率高、血氧饱和度波动大，且存在缺氧后复氧期，从而可导致活性氧的产生，增加氧化应激及炎症反应[22]。缺氧诱导因子-1α、核因子-kB 可在肿瘤转移中起到重要作用，动物实验发现OSA-like IH 可导致黑色素瘤转移小鼠体内缺氧诱导因子-1α 表达的上调。氧化应激可促进炎症反应的发生，炎症反应又可以反过来增强氧化应激。氧化应激激活的炎症反应可能是OSA-like IH 诱导黑色素瘤肺转移的影响因素，过量的活性氧可以被外源性抗氧化剂清除，氧化还原循环型氮氧自由基Tempol 可以清除过量的活性氧，提高SOD 活性，抑制OSA-like IH 诱导的氧化应激、炎症反应及黑色素瘤的肺内转移[22]。间断低氧还可导致原发肿瘤患者体内低氧血管内皮生长因子A 表达的增加，加快血管生成及血液灌注，促进肿瘤细胞的血源性扩散[23]。

5 OSA 与特发性肺纤维化

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种不明原因的、慢性、进行性、纤维性肺弥漫性病变。此病多见于老年人群，其发病率会随着年龄的增加而升高[24]。此病患者的主要临床表现为呼吸困难及肺功能进行性恶化。有研究指出，OSA 可加快IPF 患者病情的进展，增加其死亡风险。据统计，IPF 患者OSA的发病率为50% ～90%，比普通人群高3 ～10倍[25]。目前，临床上对IPF 与OSA 之间的双向关系还不完全清楚。有研究表明，限制性肺病引起的肺容量减少会降低上气道的稳定性，减小对上气道的牵引力，增加气道阻力，促使上气道塌陷。尤其是在快速动眼期，由于肋间肌活动减少，功能残气量降低，上气道的开放可受到更加严重的影响[26]。OSA 氧化应激导致的炎症反应及组织损伤可引起肺纤维化，研究表明缺氧可通过HIF-1α 介导脱氧胞苷激酶的表达，促进上皮细胞的增殖及纤维化[27]。OSA 患者在上气道塌陷时反复用力吸气，可能会导致肺组织的机械拉伸和损伤，且OSA 患者常合并有胃食管反流，微量吸入酸性胃液可导致肺纤维化的出现及急性加重[26]。并发OSA 可严重降低IPF 患者的生活质量，缩短其预期寿命。对此类患者的管理十分重要，进行持续正压通气可提高其生活质量，改善其预后。

6 总结

OSA 与肺部疾病的关系密切，常合并发病，相互影响，增加治疗难度。其相互作用机制复杂，目前认为多与OSA 患者出现间断性缺氧导致的氧化应激及炎症反应相关，但上述观点仍有待进一步大规模研究的证实。并发OSA 会加快肺部疾病患者病情的进展，导致其出现不良预后。然而OSA 在临床上并未得到应有的重视。笔者认为，临床上应加强对合并OSA 肺部疾病患者的管理，并针对OSA 进行行为干预及辅助通气治疗。外源性抗氧化剂可清除过量的活性氧，但其是否能够有效消除OSA 引起的氧化应激效应仍有待进一步的研究。笔者认为，在对肺部疾病患者进行治疗期间，应对其进行OSA 的筛查，并根据筛查结果及时对其进行相应的治疗及干预，以控制其病情的进展，改善其预后。