胰腺癌神经侵犯研究进展

杨学武，田伟军

腹腔神经干通常位于胰腺后方，向下延伸到肠系膜上动脉（SMA）周围的胰后组织，形成富含神经组织的板样结构。该结构类似胰腺的“门”，是早期或进展期胰腺癌容易侵犯的部位。当前对于胰后神经丛清扫尚未达成共识，本综述旨在探讨胰十二指肠切除术中如何标准有效地清扫胰后神经丛。

1 胰腺神经的名称位置

胰腺的神经支配包括胰内神经和胰外神经。胰内神经指的是胰腺被膜内与腺管、血管相伴行的神经纤维组织；胰外神经指的是支配胰腺的交感、副交感神经干，以及毗邻胰腺后方的众多神经丛。2003年日本胰腺学会[1]将胰周神经丛分为6组：1)胰头神经丛，该丛分成两亚组，第1组由右腹腔神经节至胰腺钩突的上内侧(PLPhⅠ)，第2组由肠系膜上动脉至胰腺钩突的上内侧(PLPhⅡ)；2)肠系膜上动脉周围神经丛(PLsma)；3)肝总动脉神经丛(PLcha)；4)肝十二指肠韧带内神经丛(PLhdl)；5)腹腔丛(PLce)；6)脾丛(PLsp)。

2 胰腺癌神经侵犯特点

陈汝福等[2]众多学者已广泛认同的神经周围浸润（PNI）的概念：指癌细胞环形生长包裹神经外周1/3以上，或浸润神经外膜，或侵及侵透神经束膜。PNI是一种常见的腹腔恶性肿瘤转移扩散途径[3]。据报道，胰腺癌患者中，神经受到侵袭比例可高达70%～100%[4]，因此，PNI是胰腺癌整体生存的独立预后因素，是胰腺癌术后复发的常见原因[5-6]。在胰周神经受侵中，胰内神经约为90%，胰外神经约为69%。二者同时发生神经浸润约76%[7]。若胰内胰外神经同时受到侵犯，癌细胞可通过腹腔神经节向周围神经纤维组织快速扩散[8]。胰周神经受侵的胰腺癌患者，常常表现为严重的神经性癌痛，进而出现恶液质及抑郁症表现[9]。临床研究发现，胰腺癌患者在胰周神经受侵过程中，其腹部疼痛逐渐加重，显示腹痛加剧与疾病进展之间存在显著平行关系[10]，疼痛越重，胰周神经侵犯越重，胰腺癌发展越晚。在胰周神经从当中，胰头神经丛Ⅱ(PLPhⅡ)及肠系膜上动脉周围神经丛(PLsma)发生比例最高，可达80%。神经丛位置越接近肿瘤，受侵袭概率越大。例如，位于胰腺背侧的肿瘤常浸润胰头神经丛Ⅰ、Ⅱ（PLPhⅠ、Ⅱ)与PLsma；而位于胰腺腹侧的肿瘤常浸润肝十二指肠韧带内神经丛(PLhdl)与肝总动脉神经丛(PLcha)[11]。

3 胰腺神经侵犯机制

3.1 组织学层面 研究证实，神经纤维束周围存在适合有利于癌细胞游走浸润的低阻力通道，有利于癌细胞的蔓延、浸润[12]。从解剖角度看，肠系膜上动脉周围淋巴管呈网蔓状密集排列，胰腺癌细胞侵入淋巴管后，因癌细胞的嗜神经性，会随之侵犯临近的胰周神经纤维。因此，胰周神经浸润可能与癌细胞的早期淋巴管转移密切相关[13]。相关文献证实，胰腺癌的发生率与高血糖呈正相关，约34%～40%的胰腺癌患者患有不同程度的2型糖尿病[14]，血糖每升高0.56 mmol/L，罹患胰腺癌的风险可升高14%[15]。神经组织持续存于高糖的环境中，面对胰腺癌的侵袭时自身保护能力逐渐下降，从而增加神经浸润发生的可能[16]。所以部分学者认为，神经细胞、癌细胞、高血糖基质等共同构成了胰腺癌生长的微环境，后续发生的癌细胞浸润胰周神经均是三者持续相互作用的结果[17]。

3.2 细胞学层面 在胰腺恶性肿瘤中，胰腺导管腺癌（PDAC）发生胰周神经浸润的概率明显高于其他类型肿瘤[18]。一项通过对小鼠胰腺导管腺癌模型的研究发现，癌细胞可对其侵袭的神经微环境产生了显著的结构改变，从而有利于其游走浸润[19]。胰腺癌细胞在浸润周围神经之前，就已经表达了大量的神经营养因子，如神经鞘胚素(Artemin)、神经生长因子（NGF）等，可以对临近的神经纤维末梢产生强烈的亲和性、敏感性[20]。而这些神经营养因子起到了“粘合剂”的作用，使得二者产生类似于“相互吸引”的现象[21]。神经胶质细胞又称雪旺细胞，它是在周围神经的损伤及修复过程中最为常见的细胞类型[22]。雪旺细胞可分泌L1细胞黏附分子趋化吸引胰腺癌细胞靠近神经细胞，进而表达细胞因子基质蛋白酶（MMP）-2及MMP-9，促进胰周神经癌性浸润发生[23]。此外，癌细胞的间质对神经浸润的发生也具有显著影响[24]。胰腺间质细胞，如胰腺星状细胞及多种免疫细胞，前者分泌细胞外基质，破坏胰导管腺癌组织基底膜，促进其迁徙侵袭周围神经组织；后者中的代表M2巨噬细胞，其介导的慢性炎症反应加速了胰腺癌的神经浸润[25]。

4 胰腺神经清扫必要性

2013年，国际胰腺外科学组[26]和2021年中华医学会外科学分会胰腺外科学组[27]等国内外权威学组均对胰头癌根治术的脏器切除及淋巴结清扫范围进行了指南性规范，但对胰周神经的手术清扫未给出明确定论及规范。而胰十二指肠切除术后生存率低在一定程度反映了手术R0（各切缘病理学阴性）切除率较低[28]。因此，真正的达到R0切除才是胰头癌患者实现手术根治成功的关键[29]。研究结果显示，胰周神经丛未清扫或清扫不彻底，是胰头癌不能达到R0切除的重要原因[30]。胰腺癌术后钩突系膜切缘和肠系膜上动脉切缘最易发生肿瘤残留。而此部位正是胰头神经丛和肠系膜上动脉周围神经丛的位置。因此从理论上来讲，对于任何大小、任何位置的胰头癌，完整切除胰周神经丛，才可真正达到R0切除，才能减少术后腹膜后切缘的肿瘤复发[31]。但胰腺癌神经周围浸润已研究数十年，因为胰后区包含多条重要血管及大量神经丛、淋巴结等组织。局部解剖复杂，并因肿瘤部位、分期等个体化差异极大，目前仍无统一规范化的神经丛切除标准。胰头癌对胰周神经丛的侵犯与其术后复发及预后密切相关，但以当前医疗水平，通过术前影像学对神经浸润范围进行精准定位，仍相当困难。因此，切缘组织的术中快速冰冻病理结果便成为达到R0切除的必备条件[32]。受浸润的胰周神经丛的切除能显著减轻由于神经浸润引起的顽固性腹痛，并提高胰头癌根治率。但临床经验证实，对胰周神经丛，尤其是肠系膜上动脉周围神经丛(PLsma)的过度清扫，可引起顽固性腹泻，导致患者术后长期营养不良，严重打击免疫功能，反而促进了肿瘤的复发与转移。鉴于此，目前多数学者主张，只切除右侧腹腔神经节及其神经丛，对于PLsma，只切除并骨骼化肠系膜上动脉的右半周180°，不解剖其左侧。

在胰头癌中，大部分患者发生胰周神经癌性浸润要早于其他转移方式[33]。因此，无PNI患者生存时间明显长于有PNI患者。在PNI患者中，即使肿瘤侵犯了门静脉，部分患者存活时间仍可大于3年。有国外学者对204例胰头癌患者随访得出结论，有神经浸润者的1、2、3年的存活率为30%、6%、0%，无神经浸润者则为52%、32%、18%，差异有统计学意义[34]。因而是否存在胰周神经癌性浸润可作为预测患者生存时间更为可靠的指标。

5 胰腺“门”的清扫范围

胰后神经丛“门”的切除应根据肿瘤恶性程度及生长位置，在标准胰十二指肠切除范围[35]的基础上进行，可分为3级清扫。

5.1 第一级 即切除胰头第一神经丛PLPhⅠ，保留肠系膜上动脉和空肠第一支动、静脉周围的神经丛。对于低级别胰腺恶性肿瘤、原位癌或导管内乳头状黏液性肿瘤。空肠系膜可以完全保留，肠系膜上动脉左侧及后方均不需要解剖。

5.2 第二级 在第一级基础上，解剖切除了胰头第二神经PLPhⅡ，通过在肠系膜上动脉后方分离出胰十二指肠下动脉、空肠第一支动脉共干，结扎离断，连同空肠第一支动脉对应的空肠系膜一起切除，保留肠系膜上动脉外膜，并清扫肝十二指肠韧带内神经丛(PLhdl)，及肝总动脉神经丛(PLcha)。此操作的适应证是已出现腰背部疼痛等显著神经侵犯症状的胰腺癌。

5.3 第三级 在第二级基础上，解剖包围肠系膜上动脉外膜的右侧约270°，以整块切除肿瘤和沿肠系膜上动脉周围神经丛浸润性生长扩散的组织，特别是肠系膜上动脉至腹腔干之间的神经组织，以获得R0切缘。本法适用于进展期胰腺癌。

6 展望

手术切除在现今依旧是胰腺癌患者获得治愈的唯一途径。外科治疗最为关键的目标就是提高手术切除率，减少局部残留和复发。联合胰腺“门”三级神经清扫的胰十二指肠切除术，腹膜后区域清扫更彻底，尤其对于出现胰周神经浸润的胰腺癌患者，获得切缘距离肿瘤＞1 mm的R0切除的机会更大。临床上可以根据肿瘤恶性程度及生长位置来决定清扫胰后神经丛的范围，这种方法在不盲目扩大清扫范围的同时，可以使胰腺癌患者在治疗过程中获益最大化。因此，在胰十二指肠切除术神经清扫的规范进程中，还需要不断地进行更深层次的研究、探索和总结。