超早产儿生存质量研究进展*

姚丽平 综述，蒙丹华 审校

(广西壮族自治区妇幼保健院新生儿科，广西 南宁 530003)

超早产儿指出生胎龄小于28周的早产儿，病死率和致残率均极高，有研究表明，超早产儿病死率为30%～50%，幸存者中发生残疾的风险为20%～50%[1]。目前，我国得到救治的超早产儿比例与世界发达国家相比仍极少，超早产儿存活率和生存质量也有明显差距。超早产儿救治无效死亡的主要因素为新生儿窒息和宫内感染[2]，而存活的超早产儿可能合并影响其生存质量的严重并发症，如支气管肺发育不良(BPD)、晚发脓毒症、脑室内出血(Ⅲ、Ⅳ级)和(或)脑室周围白质软化、早产儿视网膜病变(ROP)等[3-4]。现将超早产儿上述影响因素研究进展综述如下。

1 超早产儿存活率

相关统计数据显示，全球范围内早产发生率为11%，每年出生的早产儿约1 500万，其中超早产儿占5%[5]。2018年我国一项纳入25家Ⅲ级新生儿重症监护病房的多中心研究结果显示，超早产儿比例为收治胎龄小于34周早产儿的12.9%[6]。

发达国家超早产儿救治存活率已相当高。日本等10个国家/地区新生儿协作组对胎龄24～29周早产儿进行存活率比较，结果显示，日本存活率最高(93.3%)，西班牙最低(78.1%)[7]。德国新生儿协作网2014—2016年数据表明，胎龄22～24周超早产儿存活率为64%[8]。

我国报道的超早产儿存活率与国外比较尚有一定差距，且存在一定的地域差异。广东省2008—2012年多中心研究结果显示，超早产儿存活率为38.0%[9]；而湖南、温州等其他地区不同医院报道超早产儿存活率为59.2%～78.6%[3-4，10]。考虑与我国地域辽阔，不同地区不同医院抢救技术水平不一致、医疗卫生整体系统管理水平滞后、医护人员的配备不足等相关。新生儿窒息、宫内感染和入院低体温等是超早产儿救治无效死亡的主要因素；顾虑后遗症、救治信心不足是患儿的家长放弃治疗的主要原因[2]。超早产儿死亡原因主要为重度BPD、Ⅲ～Ⅳ度颅内出血、败血症等。死亡预后影响因素中的危险因素为出生胎龄小于25周、出生体重(出生体重越小死亡风险越高)、Ⅲ期坏死性小肠结肠炎和需有创机械通气等[10]。尽量减少超早产儿的出生、尽量避免或减轻影响超早产儿死亡因素的发生尤其重要。

2 超早产儿母亲孕期保健

近年来，随着试管婴儿的普遍开展、多胎导致的早产，以及母亲高龄、妊娠期并发症发生率增高等因素导致越来越多的超早产儿出生。超早产儿母亲患绒毛膜羊膜炎、产前未用糖皮质激素是BPD发生的危险因素[11]。Ⅱ～Ⅲ期绒毛膜羊膜炎也是导致超早产儿神经发育损害的独立危险因素[12]。绒毛膜羊膜炎可增加超早产儿严重颅内出血发生率，并与脑室周围白质软化密切相关；且产前和产后的炎症同时存在还可产生协同作用，极早/超早产儿发生脑室扩大、小头畸形、脑瘫的风险更高[13]。

母亲妊娠合并先兆子痫或子痫、糖尿病、贫血等均可导致胎儿宫内窘迫、重度窒息、新生儿出生体重低、新生儿糖代谢紊乱等，而上述因素也是超早产儿发生脑室内出血的危险因素[14]。产前类固醇使用可降低脑室内出血发病率和病死率[15]。加强母亲孕产期保健、有效控制妊娠期不良影响因素、积极治疗孕期并发症、稳定宫内环境、产前使用类固醇等均有利于降低早产率，特别是超早产儿出生率，同时也可减少超早产儿的不良结局。

3 超早产儿产房内复苏及转运

超早产儿出生后需要复苏的比例较高，围生期发生窒息可影响胎龄小于 32 周的早产儿的存活率[16]；重度窒息是超早产儿发生脑室内出血的危险因素[14]。超早产儿围生期结局可能受新生儿出生时间、复苏技术、转运过程等多因素影响。王晴晴等[17]研究表明，非工作时间出生的超早产儿出生后1 min Apgar评分较低，复苏时需正压通气、气管插管比例均高于工作时间出生的早产儿。因此，对非工作时间出生的超早产儿，产科及儿科应提前做好人力和物品等复苏的准备，出生后1 min内给予及时、积极复苏。

超早产儿产房内复苏和急救是提高其存活率、改善其生存质量的重要环节，超早产儿初步复苏时建议使用21%～30%氧气，同时注意保暖，避免低体温的发生。产科及儿科密切合作，出生时做好充分人力和物品准备，注重团队合作，有效的团队合作与交流是新生儿复苏过程中必要的条件[18]。同时，应由专业的新生儿转运团队进行复苏及转运，可提高转运的安全性，降低极早/超早产儿的危重程度[19]。超早产儿转运至新生儿重症监护病房后及时给予呼吸、循环支持，于出生后1 h时内稳定生命体征，可改善患儿的预后[20-21]。

4 存活超早产儿的并发症

4.1BPD 其是一种因早产儿肺发育受阻和损伤而导致的慢性肺疾病，是超早产儿常见的呼吸系统疾病，是后期死亡的主要原因，有逐年增高趋势。BPD患儿需要长期氧疗，住院时间较长，易出现反复感染、喂养困难，以及生长、发育迟缓等问题，可导致呼吸、神经系统发育不良结局[22-24]，其生存质量及远期预后均不理想。我国广东省2019年进行的一项多中心调查结果显示，超低出生体重儿或超早产儿BPD发生率高达72.2%[25]。BPD成为存活超早产儿面临的重要问题，降低BPD发生率显得尤为重要。BPD发生率与出生胎龄、体重呈负相关；其他高危因素还包括机械通气、高氧、总用氧时间、肺动脉高压和感染等[11]。目前，BPD缺乏高效、安全的防治措施，主要通过综合管理对BPD进行干预。超早产儿出生后早期应用肺表面活性物质、避免高氧的使用、缩短机械通气时间对降低BPD发生率及改善远期呼吸系统结局具有重要意义。有研究表明，布地奈德联合肺表面活性物质方案治疗BPD高危早产儿可减少肺表面活性物质的重复使用次数，降低呼吸机参数，缩短呼吸机支持时间，降低BPD发生率及严重程度，但未增加糖皮质激素相关并发症发生率[26]。近年来，无创呼吸支持的应用能否减少或降低BPD发生率、改善超早产儿远期预后仍有待于进一步研究明确。人工胎盘支持下的循环模式是胎儿循环，支持的目的是替代胎盘功能，提供胎儿气体交换和营养支持等，是超早产儿正压机械通气的潜在替代治疗方法[27]。出生后营养素缺乏也是超早产儿发生BPD的独立危险因素[28]。对BPD高风险的早产儿除做好呼吸管理外，出生后早期、积极的肠内外营养也是防治BPD的重要组成部分。母乳喂养可降低BPD发生率[29]，其中外泌体是细胞分泌的纳米样囊泡小体，参与细胞间信息传递和功能调控，对机体亲和力高，可耐受胃肠道酶及胃酸的消化，并靶向作用于肺、肝脏等器官，有望成为BPD的防治新手段[30]。林燕等[31]指出，超早产儿早期输血也与BPD的发生密切相关，考虑可能因为早产儿肺部在生命早期最易受损，而红细胞破坏可引起铁负荷增加及炎症因子大量产生，故建议超早产儿尽量避免早期输血治疗。近年来，细胞治疗在早产儿肺修复中具有重要前景[32]。间充质干细胞因其独特的免疫逃避和多效性作用[33]有望成为治疗BPD的优势方式。

4.2新生儿晚发脓毒血症 新生儿脓毒血症是指各种病原微生物入侵机体血液循环产生毒素所造成的全身性感染，是新生儿期的危重症，国内发病率为1/1 000～10/1 000，病死率为1%～7%。新生儿晚发脓毒血症指出生72 h后发生的，最常见原因是新生儿医院感染。超早产儿由于胎龄小、出生体重低，住院过程中需要中心静脉置管、脐血管置管及呼吸机治疗、肠外营养等侵入性操作多，很容易发生医院感染，出现脓毒血症[34]。手卫生和单间病房制度在超早产儿医院感染的防治方面非常重要。李霄等[35]研究表明，55例超早产儿医院感染发生率为49.09%，其中菌血症发生率为25.45%。早产儿脓毒血症致病菌主要为G-杆菌，G-杆菌组及真菌组早产儿反复呼吸暂停及循环障碍发生率高于G+球菌组；在预后方面，G-杆菌组早产儿病死率高于G+球菌组及真菌组，病死率高达9.09%[36]。脓毒血症的病原菌谱呈动态变迁，而关于超早产儿的病原菌分布与耐药性情况目前我国尚无大样本的文献报道。脓毒血症临床特点是非特异性症状及个体化临床表现，对新生儿脓毒血症诊断或认识不足可能延误诊治；而单凭某项指标异常做出诊断可能导致过度诊断及滥用抗菌药物。如何对新生儿脓毒症进行早期识别、及时诊断是临床工作的难点和关键点。通常脓毒血症实验室确诊依赖于培养技术，通过从正常无菌部位(血、脑脊液等)中获得病原体的阳性检出，但该技术会存在假阴性，且耗时较长，临床使用价值受限。基质辅助激光解析电离飞行时间质谱有望帮助实现血培养中病原体的早期鉴定[37]，以实现脓毒血症的早期诊断及有效抗生素的选用。

4.3超早产儿的神经行为发育 超早产儿因神经系统发育极不成熟，易受围生期多种因素影响而发生脑损伤及脑发育异常，存活者发生神经系统不良预后的风险较高。超早产儿脑损伤是其神经发育障碍的重要原因，常为脑白质损伤、脑室出血等，而其中的脑白质软化、脑室周围出血梗死均与脑瘫、癫痫、主要认知功能障碍、视力障碍相关。PASCAL等[38]进行的一项meta分析纳入了10 293例极低出生体重儿/极早产儿，分析其预后发现，认知发育迟缓、运动发育迟缓、脑瘫发生率分别为14.3%、16.4%、4.5%，超早产儿神经发育损害发生率更高，认知发育迟缓、运动发育迟缓、脑瘫发生率分别为29.4%、44.5%和10.0%。如何改善超早产儿的神经发育预后是全球近年来密切关注的问题。早产儿脑损伤常是缺血、缺氧、炎症等多种因素综合作用的结果。导致早产儿脑损伤的常见危险因素包括低Apgar评分、小胎龄、胎膜早破、低出生体重、母亲孕期感染、动脉导管未闭、坏死性小肠结肠炎、败血症等[39-40]。脑组织对缺氧高度敏感，短暂的缺氧可能导致脑组织损害，且产生脑功能改变。脑血流动力学与脑组织氧供密切相关，通过监测脑血流动力学能间接了解脑组织氧供和脑功能，为预防脑损伤提供依据[41-42]。动物实验中硫酸镁预处理可减少缺血缺氧损伤后小胶质细胞的聚集，阻止少突胶质前体细胞死亡[43]。产前常规给予硫酸镁可对早产儿神经形成保护，降低早产儿发生脑损伤的风险。对脑损伤的超早产儿，由于其神经系统有极强的修复及再生能力，有氧运动、任务导向性的技能训练、感觉统合训练等正确的良性刺激可减轻损伤程度，有利于改善其预后[44]。吴芙蓉等[45]研究表明，应用全身运动质量评估结果分组指导极早产儿、超早产儿进行早期干预可降低残疾程度和脑瘫发生率。因此，对超早产儿进行早期、系统、个体化、专业的指导联合家庭参与的干预措施有望促进超早产儿精神、运动发育。

4.4ROP 其是目前儿童致盲的首要原因，是多因素的视网膜血管增生性疾病。在失明儿童病因中ROP占6%～18%[46]。早产、低出生体重、吸氧是ROP公认的三大危险因素。同时，母亲妊娠晚期使用β受体阻滞剂和抗组胺药物，以及Apgar评分低、新生儿呼吸窘迫综合征、BPD等新生儿并发症也是ROP的危险因素[47-48]。需警惕合并高危因素的超早产儿，熟练掌握新生儿复苏技术，严格控制超早产儿复苏时用氧浓度、合理进行机械通气参数调整，严密监测控制血氧饱和度，尽可能预防ROP的发生。ROP筛查确诊为阈值病变或1型阈值前病变后应尽可能在72 h内接受治疗，无治疗条件者要及时转诊。激光治疗无法阻断已生成的血管内皮生长因子病理作用，还可能无法保留Ⅰ区ROP患儿的周边视野。目前，激光治疗应用逐渐减少。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物越来越多用于Ⅰ、Ⅱ区后极部ROP的治疗，重组人胰岛素样生长因子1、普萘洛尔等ROP治疗药物尚缺乏长期多中心临床研究。基因治疗将来可能为临床医师提供ROP个体化干预和靶向治疗[49]。

5 小 结

目前，我国超早产儿救治数量及预后与发达国家比较仍然存在较大差距。超早产儿并发症发生率较高，是新生儿重症监护病房的救治难点。做好母亲孕期保健、产科及儿科密切合作有利于减少超早产儿的发生或减少其不良结局。对超早产儿做到集束化、精细化管理，注重产房内复苏，特别是低体温的管理，降低新生儿重度窒息、BPD、新生儿脓毒血症等并发症发生率，进一步加强规范化的随访和神经系统早期干预、做好视网膜筛查，以期减少神经系统不良预后和ROP的发生，改善超早产儿生存质量。