注射用哌拉西林钠舒巴坦钠致2例慢性肾衰竭患者严重血小板减少的病例分析

刘 伟，陶光利，张小明

(重庆市九龙坡区人民医院肾内科，重庆 400050)

注射用哌拉西林钠舒巴坦钠是由哌拉西林钠和舒巴坦钠按4∶1或2∶1比例组成的复合抗菌制剂，其中哌拉西林钠属半合成酰脲类青霉素，主要通过与细胞的青霉菌素结合蛋白结合后抑制细菌细胞壁合成而起到杀菌作用，但易被细菌产生的β-内酰胺水解而产生耐药性；舒巴坦钠为β-内酰胺酶抑制剂，是一种竞争性不可逆抑制剂，对耐药金葡菌、肺炎杆菌及大肠杆菌产生的青霉素酶有效[1]。哌拉西林钠联用舒巴坦钠具有较好的协同作用，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有抗菌活性。目前，临床上注射用哌拉西林钠舒巴坦钠主要用于治疗由敏感菌引起的泌尿系统感染和呼吸系统感染等，具有安全、高效等特点，但随着临床上其在重症感染中的广泛应用，不良反应报道也逐渐增多[2-4]。本文就2例注射用哌拉西林钠舒巴坦钠致慢性肾衰竭患者血小板降低的病例进行分析，提醒临床应用时应注意肾功能不全患者谨慎使用。

1 临床资料

1.1病例1 患者，女，84岁，入院前患者行血液透析1 h 20 min后感心悸、胸闷、寒战，遂提前结束透析，下机时测量血压尚可，未做特殊处理，回家后仍持续心悸、胸闷不适，无食欲，未进食，但呕吐2次、腹泻3次，门诊以“导管相关性感染、慢性肾衰竭”于2019年8月1日21:00收入重庆市九龙坡区人民医院肾内科。患者既往患肾功能衰竭2年，高血压病史2年，右侧颈内静脉留置长期导管2年，否认糖尿病和肝炎、结核等病史，否认手术史和外伤史，无输血反应，否认药物及食物过敏史。入院体检：体温36.6 ℃，心率89次/分，呼吸20次/分，血压141/89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。双侧呼吸音粗糙，未闻及明显干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。全身常见浅表淋巴结未触及肿大，心律不齐，心音有力，各瓣膜区未闻及病理性杂音。右侧颈部导管在位，敷料清洁干燥，局部无渗血渗液，中上腹轻压痛。实验室检查：白细胞(WBC)12.03×109L-1，红细胞(RBC)3.65×1012L-1，血红蛋白(Hb)110 g/L，血小板计数(PLT)137×109L-1，中性粒细胞比率92.7%，中性粒细胞绝对值11.16×109L-1；尿素17.15 mmol/L，肌酐250 μmol/L，尿酸291 μmol/L，胱抑素C 6.39 mg/L，β2-微球蛋白47.55 mg/L。胸片提示：右下肺感染，心影增大；右侧少量胸腔积液，右侧胸膜增厚。入院诊断：(1)慢性肾脏病5期；(2)肺部感染；(3)急性胃肠炎；(4)缺血性心肌病。患者入院第2天(8月2日)予以注射用哌拉西林钠舒巴坦钠1.5 g+0.9%氯化钠注射液静脉滴注，2次/天；丹参川芎嗪注射液10 mL+0.9%氯化钠注射液静脉滴注，1次/天；碳酸氢钠片1 g口服，3次/天；硫酸氢氯吡格雷片75 mg口服，1次/天；单硝酸异山梨酯缓释片 40 mg口服，1次/天；盐酸曲美他嗪片20 mg 口服，3次/天；辛伐他汀分散片 20 mg口服，1次/天；泮托拉唑钠肠溶片 40 mg 口服，1次/天。患者入院第5天(8月5日)复查血常规，WBC 8.38×109L-1，PLT 131×109L-1。入院第9天(8月9日)复查血常规，WBC 3.07×109L-1，PLT 15×109L-1，PLT极低，有口唇出血症状，诊断为急性血小板减少症，经查阅文献分析怀疑与注射用哌拉西林钠舒巴坦钠有关，故立即停用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠，并静脉输注卡络磺钠氯化钠注射液80 mg和静脉注射地塞米松磷酸钠注射液5 mg，改注射用头孢米诺钠1.0 g+0.9%氯化钠注射液静脉滴注进行抗感染治疗。入院第10天(8月10日)复查血常规，WBC 3.34×109L-1，PLT 5×109L-1，输注O型RH阳性血小板10 U，输血后患者口唇出血有减轻。入院第11天(8月11日)复查血常规，WBC 6.82×109L-1，PLT 69×109L-1，继续输注血小板1 U。入院第12天(8月12日)复查血常规，WBC 4.95×109L-1，PLT 77×109L-1，停止输注血小板。患者入院第17天(8月17日)复查血常规，WBC 4.74×109L-1，PLT 176×109L-1，无出血症状，基本恢复正常。入院第23天(8月23日)患者出院。随访2周，患者未再发生出血症状。

1.2病例2 患者，男，56岁，因“发现肌酐升高4年，咳嗽1周”主诉于2019年9月19日收入重庆市九龙坡区人民医院肾内科。入院前1周患者受凉后出现咳嗽，咳少量黄白色黏痰，伴恶心、反酸、呃逆不适。患者既往患肾功能衰竭4年，患痛风性关节炎3年，长期服用相关药物对症治疗，具体不详；慢性缺血性心肌病史2年，未规律服药；3年前行“倒睫”微创手术，否认外伤史和输血史，否认药物及食物过敏史。入院体检：体温36.5 ℃，心率85次/分，呼吸18次/分，血压130/85 mm Hg。双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗糙，未闻及明显干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。实验室检查：WBC 11.12×109L-1，RBC 2.71×1012L-1，Hb 91 g/L，PLT 269×109L-1，中性粒细胞比率81.8%，中性粒细胞绝对值 8.29×109L-1；尿素16.75 mmol/L，肌酐333 μmol/L，尿酸521 μmol/L，胱抑素C 4.29 mg/L，β2-微球蛋白 11.48 mg/L。胸部DR提示双侧肺纹增多，增粗、紊乱，双肺尖胸膜增厚。入院诊断：(1)慢性肾脏病4期；(2)肺部感染；(3)缺血性心肌病；(4)痛风性关节炎。入院当日(9月19日)给予哌拉西林钠舒巴坦钠2.5 g+0.9%氯化钠注射液静脉滴注，2次/天；丹参川芎嗪注射液10 mL+0.9%氯化钠注射液静脉滴注，1次/天；非诺贝特胶囊200 mg口服，1次/天；碳酸氢钠片0.5 g口服，3次/天；叶酸片10 mg 口服，3次/天；尿毒清颗粒 5 g 口服，4次/天。入院期间患者有咳嗽、咳痰，肺部感染明确，持续给予注射用哌拉西林钠舒巴坦钠进行抗感染治疗。患者入院第9天(9月27日)复查血常规，WBC 7.07×109L-1，PLT 113×109L-1。血小板较前明显下降，考虑感染后致血小板减少可能，未停用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。入院第11天(9月29日)患者咳嗽、咳痰症状缓解，考虑停用抗生素，复查血常规报告危急值：PLT 3×109L-1，查体发现下肢和躯干有散在瘀点，诊断为急性血小板减少症，患者长期口服尿毒清颗粒、叶酸片等，曾经使用过丹参川芎嗪，均未发生过血小板减少情况，怀疑与注射用哌拉西林钠舒巴坦钠有关，故立即停用，同时予以地塞米松磷酸钠注射液10 mg静脉注射，入院第12天(9月30日)复查PLT上升至15×109L-1，继续静脉注射地塞米松磷酸钠10 mg。入院第13天(10月1日)查PLT升高至49×109L-1后停用地塞米松。入院第14天(10月2日)患者病情好转出院。10月20日患者门诊复查血常规，PLT 272×109L-1，期间患者未出现出血症状。

2 讨 论

药源性血小板减少症(DITP)是指使用药物后患者PLT降低于正常范围(<100×109L-1)以下导致出血等症状的疾病[5]。DITP容易合并出血等并发症，可有瘀斑、黏膜出血、血尿等症状。DITP产生的原因一般可分为骨髓抑制性、免疫性与非免疫性等，文献报道青霉素类药物导致的DITP多与免疫性相关[6-7]。青霉素类药物结构中含有羧基，和二磷腺苷(ADP)竞争性地与血小板膜受体结合，削弱了ADP诱导激活血小板凝聚作用，有阻碍血小板凝聚的功能，出现血小板减少症；另外，药物进入体内与血浆中大分子蛋白质相结合，形成的全抗原在体内激发产生抗体免疫球蛋白G，这种特异性抗体在补体作用下只破坏有对应药物结合的血小板，而不破坏正常血小板，造成了血小板减少。哌拉西林钠及其复方制剂引起DITP的病例已有相关报道[8-10]。经查阅相关文献，注射用哌拉西林钠舒巴坦钠引起的常见不良反应有皮疹、瘙痒、恶心呕吐、腹泻等，相关报道中归为血液系统损害的例数较少[11-13]。

2.1注射用哌拉西林钠舒巴坦钠引起血小板减少症的关联性评价 作者采用《国家药品不良反应监测中心药品不良反应报告和监测工作手册》中药物不良反应关联性评价方法[14]，对患者使用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠引起的血小板减少症的药物不良反应进行关联性评价。(1)2例患者均因肺部感染采用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠进行抗菌治疗，患者在用药前实验室检查中均未发现明显异常，分别在用药后第8天(病例1)和第11天(病例2)发生严重的血小板减少。(2)经过查阅该药品说明书发现不良反应项下有“血小板可逆性减少”描述；同时查阅到有注射用哌拉西林钠舒巴坦钠引起的血小板减少症的报道。(3)患者出现严重血小板减少后立即停止给药，3 d后PLT逐渐恢复正常。(4)患者后期治疗中未再使用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。(5)患者出现急性血小板减少时，其他生化指标无明显异常，血小板减少症无法用疾病进展解释。患者1和患者2均使用地塞米松磷酸钠注射液进行升血小板治疗(另外，患者1静脉输注了2 U血小板)，在继续使用其他药物情况下，PLT逐渐恢复正常。因此，根据不良反应事件分析的5条原则，我们将注射用哌拉西林钠舒巴坦钠与血小板减少症的关联性评价为很可能[9]。此外，作者还根据Naranjo药物不良反应评估量表进行评估，评分结果为5分，判定注射用哌拉西林钠舒巴坦钠与患者血小板减少症很可能相关[15]。

2.2注射用哌拉西林钠舒巴坦钠引起血小板减少症的临床警示 哌拉西林钠和舒巴坦钠2种成分均主要经过肾脏排泄，对于有慢性肾病史的老年患者，因肾功能损害导致哌拉西林钠和舒巴坦钠代谢减慢，药物蓄积、血药浓度升高，对于老年患者和肾功能不全的患者，必须在使用时根据肾功能调整其用量，考虑说明书中对肾功能异常患者无剂量调整的说明，建议参考哌拉西林钠他唑巴坦剂量调整方案进行换算。临床上针对肾功能不全患者在使用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠时要严格把握适应证，尽可能避免与其他药物联合，并定期监测PLT，同时避免长疗程使用，必要时调整治疗方案，对有既往DITP病史的患者应避免使用注射用哌拉西林钠舒巴坦钠。