影响食管癌患者预后的相关基因研究进展

魏 丽 综述，杨朝霞 审校

(重庆医科大学附属第二医院消化内科，重庆 400016)

目前，食管癌仍是全球最常见恶性肿瘤之一，其在全球各类肿瘤中发病率居第7位，死亡率居第6位[1]。在我国，食管癌发病率和死亡率已分别位居第5位和第4位[2]，严重威胁着人们的健康。近年来，食管癌的诊断技术、治疗方法不断进展，但其转移、复发仍是影响食管癌患者预后的重要因素。普遍认为，食管癌的发生、发展、转移、复发与原癌基因的激活、抑癌基因的失活等多种分子生物学行为密切相关。许多相关研究表明，某些基因的异常表达在食管癌发生、发展、转移过程中具有显著作用，从而影响患者的预后。研究癌基因异常表达与食管癌患者预后的关系对预测食管癌患者预后、提高生存率等均具有重要意义。现将近年来部分食管癌相关基因与患者预后关系的研究进展综述如下。

1 p53基因

p53基因是目前公认的一种抑癌基因，位于人类第17号染色体短臂上(17p13.1)，该基因全长16～20 kb，编码产物为p53蛋白(由393个氨基酸组成，相对分子质量为53×103，是参与正常细胞有丝分裂的关键蛋白质)。p53基因有野生型和突变型2种，野生型p53 在细胞周期停滞、DNA 修复和细胞凋亡等多种细胞活动中均具有重要作用，当其突变为突变型p53时其诱导细胞凋亡的能力丢失，导致细胞过度增殖，从而促进肿瘤发生。有学者认为，突变型p53阳性表达患者中位总生存期、中位无病生存期均明显短于p53 阴性表达者，差异均有统计学意义(P=0.080、0.014)[3]。另一项前瞻性研究表明，p53基因突变与组织分化程度、癌症临床分期、患者临床预后均呈明显负相关，检测食管癌组织中p53基因突变有利于判断食管癌的分级、分期及患者的预后[4]。另有学者则认为，p53表达与食管癌的病理分级、TNM分期等无统计学相关性，不能作为判断食管癌患者预后的参考指标[5-7]。因此，p53基因作为食管癌预后因素的相关性仍存在争议。

p53基因突变导致p53蛋白过度表达从而诱导血清p53抗体的产生。据文献报道，血清p53抗体可用于肿瘤的诊断筛查及监测肿瘤的治疗反应和复发情况[8-12]，包括食管癌、结肠癌等。更有相关研究表明，血清p53抗体是食管癌患者的一个独立的预后预测因子[13-15]，高滴度血清p53抗体可能预示食管癌患者预后更差[14]。

2 蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)

PTEN是一种抑癌基因，位于人类第10号染色体长臂上(q23.3)，由8个内含子和9个外显子组成，总长210 kb，含1 209个核苷酸，其mRNA长度为5.5 kbp。PTEN功能的丧失有利于肿瘤细胞的生长，往往会促进肿瘤的恶性发展[16-17]，而PTEN的表达可通过复杂的信号网络系统抑制肿瘤细胞发生、发展[18]。ZENG等[19]认为，PTEN影响食管癌细胞的凋亡和迁移，其过表达可促进癌细胞凋亡和降低癌细胞侵袭力。SUN等[20]通过对比74例食管癌患者的癌组织及食管正常组织中PTEN蛋白的表达发现，食管癌不伴淋巴结转移者PTEN蛋白阴性表达率明显低于伴淋巴结转移者，差异有统计学意义(P=0.021)，并且PTEN阴性表达食管癌患者术后淋巴转移复发率(60.5%)明显高于PTEN 阳性表达者(36.1%)，PTEN阴性表达是食管癌术后淋巴转移复发的重要因素，差异有统计学意义(P=0.019)，造成患者预后不良，故食管癌患者癌组织PTEN表达情况可用于评估患者临床疗效、预后等指标。因此，检测PTEN表达情况有助于了解食管癌生物学行为和判断食管癌患者预后。

3 TOP2A 基因

TOP2A 基因位于17号染色体12～21区，编码的基因产物——人类拓扑异构酶Ⅱα(TOPⅡα)是一种依赖三磷酸腺苷的水解酶和合成酶，影响DNA复制、染色体凝聚与分离及DNA损伤等多种细胞生物学行为，并参与肿瘤的发生[21-22]。李宾等[23]采用免疫组织化学方法测定了食管癌组织中TOP2A蛋白表达，并与癌旁组织(距癌组织切缘大于5 cm)进行了比较，结果显示，TOP2A蛋白在食管癌组织及癌旁组织中的阳性表达率分别为47.9%、23.6%；TOP2A蛋白与食管癌分化程度、淋巴结转移及临床分期具有相关性，差异有统计学意义(P<0.05)，其表达随肿瘤分化程度降低、淋巴结转移及较晚的临床分期而上升；TOP2A蛋白表达阳性患者和TOP2A蛋白表达阴性患者5年生存率分别为19%、25%，多因素COX回归分析提示，TOP2A表达情况对患者生存率具有影响，差异有统计学意义(P=0.014)，是一个独立的预后因素(该研究纳入了98例患者)。因此，TOP2A基因有望成为一个预测食管癌患者预后的生物学指标。

4 原癌基因人表皮生长因子2(C-erbB-2)

C-erbB-2是位于 l7号染色体长臂的原癌基因，编码一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的物质，即相当分子质量为185×103的跨膜糖蛋白受体(p185HER2)，与表皮生长因子受体具有序列相似性，并参与胃癌、食管癌、乳腺癌等多种肿瘤的发生、发展过程，且与患者预后相关。一项通过沉默C-erbB-2从而抑制类胰岛素生长因子1通路激活的研究表明，C-erbB-2表达变化影响食管癌细胞的生物学行为，其上调可促进食管癌细胞的生长、增殖和侵袭、迁移并减少细胞凋亡，而下调C-erbB-2可逆转这种作用[24]。故C-erbB-2表达可影响食管肿瘤细胞的增殖、凋亡及细胞周期进程。另有研究表明，C-erbB-2和p53联合表达与食管癌淋巴结转移密切相关，可根据联合表达情况判断有无淋巴结转移，指导食管癌患者的临床诊治，改善患者预后[25]。但近5年暂未见相关的进一步研究，尚有待于更多的研究进一步阐明C-erbB-2与食管癌的关系。

5 NOTCH1基因

NOTCH1基因定位于9号染色体长臂上，是食管癌细胞中突变频率最高的原癌基因，编码的基因产物——NOTCH1 蛋白属于Ⅰ型跨膜蛋白家族成员之一，具有细胞表面受体功能，同时，具有调控核转录过程的作用。国外有学者指出，NOTCH1激活与上皮-间质转化协同转化生长因子在肿瘤微环境中促进鳞状细胞癌的肿瘤启动，并且NOTCH1在部分早期侵袭性肿瘤细胞中被激活预示食管鳞状细胞癌患者预后不佳[26]。但国内学者通过对50例食管癌患者癌组织和癌旁组织中NOTCH信号通路相关蛋白的免疫组织化学分析发现，食管癌组织NOTCH1表达水平明显低于癌旁组织，差异有统计学意义(P<0.05)，NOTCH1表达与食管癌淋巴结转移及其TNM分期呈明显负相关，差异均有统计学意义(P<0.05)，并指出NOTCH信号通路，尤其是NOTCH1蛋白在食管鳞状细胞癌的发展过程中可能具有抑癌基因的作用[27]。王丽萍等[28]指出，PTEN和NOTCH1在食管鳞癌组织中呈正相关，检测二者在食管癌组织中的表达水平可反映食管鳞癌恶性程度，从而帮助临床医师更好地判断患者预后。

6 FAM135B基因

人类FAM135B基因位于8号染色体的长臂(8q24.23)，全长368 368 bp，包含30个外显子，是一个蛋白质编码基因。编码的蛋白质——FAM135B蛋白在人体正常不同组织中的表达具有差异性，FAM135B蛋白在睾丸、大脑和肾上腺组织中表达相对较高，而在正常食管、前列腺、肺等大多数组织中表达量均很低。DONG等[29]研究表明，FAM135B基因在食管癌组织中的蛋白表达水平明显高于癌旁组织，并且FAM135B基因高表达与较差的临床预后相关；FAM135B基因异常表达在体内外促进食管癌细胞增殖，其通过与生长因子颗粒体蛋白前体相互作用明显影响食管癌进展，可能是食管癌的潜在治疗靶点和预后因素。一项通过沉默食管癌细胞FAM135B基因表达增加食管癌细胞放射敏感性的研究表明，FAM135B基因表达水平高的食管癌细胞对辐照具有抵抗，而沉默食管癌细胞FAM135B基因表达可促进照射后的细胞周期停滞，FAM135B基因可能是食管癌在放射敏感性管理中的潜在治疗靶点[30]。因此，FAM135B基因可能成为监测食管癌患者预后的一个重要的生物学指标，并可能成为食管癌临床治疗的新靶点。

7 ARID1A基因

ARID1A基因是SWI/SNF重塑复合物成员之一，是一种重要的抑癌基因，位于人类核基因组1p36.11，编码一种三磷酸腺苷依赖的染色质重塑因子。ARID1A基因通过调控细胞周期/DNA损伤检查点、调节p53靶点及端粒酶的激活等多种方式发挥肿瘤抑制作用。ARID1A基因突变在人类多种肿瘤中广泛存在，与子宫内膜癌、胃癌、结肠癌等肿瘤的发生相关。ARID1A基因在食管腺癌中的突变率明显高于食管鳞癌[31]，可能成为食管腺癌分子分型的生物标志物。ARID1A基因突变会增加某些癌症中肿瘤浸润淋巴细胞的数量和细胞程序性死亡配体1表达，可与肿瘤患者免疫治疗相配合，可能成为识别胃肠道肿瘤患者对免疫治疗反应的生物标志物。

综上所述，多种癌基因参与食管癌的发生、发展、转移、复发过程，并与患者预后相关。众所周知，肿瘤转移、复发是导致食管癌患者死亡的重要原因，研究食管癌患者预后相关的癌基因将为探索食管癌基因层面奠定基础，同时，为食管癌靶向治疗提供科学的理论依据。目前，尚未发现特异性癌基因用于预测食管癌患者预后。随着食管癌研究的不断深入，我国食管癌基因相关研究也能取得可期的成果，更好地帮助临床医师判断食管癌的恶性程度、预测疗效及患者预后。