白藜芦醇治疗肾脏疾病的分子机制研究进展*

韦金双，张峻綝，邹家森，雷凤英，覃远汉

（广西医科大学第一附属医院，南宁 530021）

肾脏作为泌尿系统的主要器官，也是人体清除代谢产物的重要器官[1]。其基本功能是生成尿液，清除体内代谢产物及毒物，同时重吸收水分及其他营养物质。每个肾脏有100多万个肾单位，肾小球、肾小囊和肾小管组成一个肾单位，肾小球的内皮细胞、基底膜及表面的足细胞构成滤过屏障，若任一结构遭到破坏，将会导致疾病的发生。

白藜芦醇（resveratrol，Res）主要是从虎杖、葡萄等植物中提取的活性成分，又名芪三酚，属于多酚类化合物。Res 具有许多药理活性，可以预防多种疾病，如泌尿系统疾病、糖尿病、癌症、消化系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病等。Res 具有降血压、降血糖、消炎、抗肿瘤、抗氧化等作用[2]，目前已成为多学科多领域研究的热点。本文就Res在肾脏疾病中的部分药理学作用进行归纳，旨在为进一步开发利用Res药理价值提供参考。

1 Res 的理化特性与功能

1.1 Res的理化特性

Res化学名为3,4’,5-三羟基-1,2-二苯基乙烯（3,4’,5-芪三酚），分子式为C14H12O3，相对分子量为228.2，熔点256～258℃[3]。无色无味针状结晶，难溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷等有机溶剂。Res有顺、反结构，反式较顺式的性质稳定，生理活性更强。在植物体内主要以反式构象存在[3]。这两种结构均能与葡萄糖结合，形成顺式和反式Res糖苷。

紫外光线可刺激反式Res转化为顺式异构体。

1.2 Res的生物学功能

目前研究发现，Res具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗衰老、抗肿瘤、调节免疫、调节糖脂代谢、抑制脂肪沉积、保护心脑血管疾病等多种生物学功能，其在肾脏疾病中作用的研究较少，因此，本综述主要针对Res在糖尿病肾病、肾结石、肾损伤等肾脏疾病中的作用机制展开综述。

2 Res 与肾脏疾病的关系

2.1 Res在糖尿病肾病的机制研究

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者常见的微血管并发症之一，主要表现为肾小球系膜细胞（glomerular mesangial cell，GMC）增殖和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）积聚。DN的主要发病机制是由于血糖浓度高诱导机体产生氧化应激，氧化产生过度应激时，体内氧化与抗氧化系统失衡，导致活性氧、超氧化合物在体内堆积，加重组织细胞损伤。Res作为一种抗氧化剂，可通过调控PI3K/Akt信号通路抑制细胞凋亡，抑制氧化应激反应，减轻糖尿病大鼠肾功能损伤[4]，并且可以减少肾脏组织细胞凋亡、降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达及增强抗炎作用；抑制糖尿病小鼠肾组织的上皮-间充质细胞转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），减轻肾间质纤维化，促进肾脏自噬水平[5]；无论是在糖尿病肾病小鼠的肾组织，还是在高糖培养的NRK-52E 细胞中，E2F7 蛋白的表达水平均受到抑制，自噬水平下调；过表达E2F7 可能通过促进自噬，抑制胶原的合成及EMT 的发生；给予Res 可上调E2F7 的表达，恢复自噬水平，抑制EMT 的发生，减轻肾小管间质纤维化，起到保护肾脏的作用[6]；在糖尿病大鼠肾脏缺血再灌注损伤对照实验中采取Res 干预，发现在干预组中血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和脂质过氧化产物丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平均明显降低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性增加，肾小管损伤明显减轻，肾脏细胞凋亡明显减少，调节氧化应激和炎症反应水平，有效保护肾功能[7]；也能够通过降低Wnt/β-catenin和TGFβ1-Smad2/3信号通路的表达水平，改善糖尿病肾病的肾脏病理进程，减少肾脏损害[8]；此外，Res 可调节Jaml/Sirt1 脂质合成途径，减少肾脏中的脂质沉积，改善糖尿病肾损伤[9]，也可通过上调磷酸酶和张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）抑制PI3K/Akt 信号通路，拮抗高糖诱导的肾小管上皮细胞纤维化病变效应[10]。简而言之，Res作为有效的抗氧化剂，可降低肾脏在高糖状态下凋亡标记蛋白SMP30的表达，减少并发症以及预防肾细胞的凋亡[11]。

2.2 Res在肾结石的机制研究

肾结石是晶体物质（如钙、草酸、尿酸、胱氨酸等）在肾脏的异常聚积所致，其病因复杂，与遗传、代谢、感染、环境、饮食习惯等因素有关，是泌尿系统的常见病多发病。肾结石最常见的是草酸钙结石，草酸钙晶体会粘附在肾小管上皮细胞，诱发机体产生活性氧，刺激肾脏产生氧化应激，损伤肾小管，损伤的肾小管更利于草酸钙晶体的粘附，形成恶性循环。Res 通过Nrf2/ARE 信号通路发挥其抗氧化作用，抑制了草酸钙晶体对大鼠肾小管上皮细胞的损伤及粘附[12]；体外实验证实，Res可以通过调控SIRT1/FOXO3a抑制草酸钙晶体与肾小管上皮细胞的粘附，增加细胞活力，减少受损细胞透明质酸及乳酸脱氢酶的分泌，具有抑制细胞凋亡及修复受损细胞的潜能[13]；还可以增加大鼠体内SOD 的活性、降低MDA的含量，通过减轻大鼠体内的氧化应激程度，抑制乙二醇所致大鼠肾结石的形成[14]；同时，也能够降低草酸钠诱导的活性氧产生，对人肾小管上皮细胞具有抗氧化作用，其机制可能是沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）激活后，Keap1、Nrf2、HO-1 的表达增强，TGF-β1 产生受抑制，从而抑制ROS 的产生[15]。Res具有预防肾结石的作用，可能是通过激活Keap1-Nrf2/HO-1 信号通路改善肾脏组织的氧化损伤，从而抑制大鼠肾脏组织中草酸钙晶体的形成[16]。

2.3 Res在肾损伤的机制研究

肾损伤约占所有泌尿系统损伤的65%左右。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一组临床综合征，以多种病因导致的肾功能突发和持续下降，伴或不伴少尿或无尿的临床症状，其发病率高、预后差等特点使其成为慢性肾脏病的重要因素之一。多种病因导致的肾损伤常常伴有肾纤维化，研究表明SIRT1 能够有效减轻药物、内毒素、缺血再灌注等临床应激导致的各种急性肾损伤，Res 作为SIRT1的激动剂，可激活SIRT1信号通路，减缓肾损伤。Res通过减少炎症因子的产生及抑制细胞早期凋亡、晚期焦亡过程来改善高糖引起的GMC 损伤[17]；可抑制子痫前期（preeclampsia，PE）大鼠肾组织LIGHT/HVEM通路蛋白表达，改善PE肾损伤[18]，抑制NF-κB 信号通路的活化保护肾移植大鼠的肾损伤[19]；可通过mTOR 通路和增加热休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）的表达对脓毒血症大鼠导致的急性肾损伤具有保护作用[20]，也可通过激活NRF2 和SIRT1 信号传导途径，抑制肾小管上皮细胞凋亡，改善肾脏的氧化应激和线粒体功能障碍，减轻脓毒症相关的急性肾损伤；Res和槲皮素可以减轻对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）过量引起的肾小球超微结构的改变，表现在血液中的尿素、肌酐、MDA和肿瘤坏死因子水平降低[21]；其通过抑制lncRNA Malat1/miR-205 轴来减轻败血症诱导的急性肾损伤[22]；通过抑制氧化应激和TGF-β/Smad 信号通路减轻庆大霉素诱导的肾毒性肾损伤[23]。Res 显著降低了化脓性大鼠的死亡率和缓解AKI，可能是通过减轻内质网应激，抑制NF-κB途径的激活并缓解炎症反应[24]。

慢性肾损伤病因复杂多样，在IgA 肾病小鼠模型中，Res 可通过抑制线粒体损伤来抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体的激活，从而减轻肾小球硬化和炎症反应[25]。Res 可增强SIRT1、SOD2 和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）的表达，降低内质网应激分子标志葡萄糖调节蛋白78（glucose regulated protein 78，GRP78）和CCAAT 增强子结合蛋白的同源蛋白（CHOP）的表达，抑制肾组织纤维化、氧化应激和内质网应激，减轻高脂饮食导致的慢性肾损伤[26]。

2.4 Res在其他肾脏病的机制研究

累及肾脏的疾病复杂多样，国内外研究者除了针对糖尿病肾病、肾结石、肾损伤等疾病模型广泛研究外，仍有部分学者对膜性肾病、狼疮肾炎、肾缺血再灌注和高尿酸肾病进行研究。Res可减少膜性肾病大鼠尿蛋白程度，防止突触足蛋白（synaptopodin）降解，降低PI3K/Akt/mTOR 信号通路中蛋白表达，从而发挥对膜性肾病的肾保护作用[27]；其有治疗特发性膜肾病（idiopathic membranous nephropathy，Mn）的潜力，由于其抗补体、抗氧化和抗凋亡效应而增加了HO1的表达，并改善了膜性肾病模型中肾脏的损害[28]；通过降低血清抗体含量、抑制炎症反应，减轻MRL/LPR 狼疮肾炎小鼠肾脏损害，其机制可能与抑制TLR4/NF-κB 信号通路活化有关[29]。Res还可通过上调SIRT1表达清除氧化应激产物及减轻炎性反应来保护肾缺血再灌注损伤，其可能机制与其抑制未折叠蛋白反应-凋亡信号通路有关[30]；能够明显降低肾小球系膜细胞的细胞炎症因子和纤维化因子的表达，同时减少细胞氧化应激和细胞凋亡，以此途径减轻或抑制肾小球炎症反应[31]。除此之外，Res、左旋肉碱和阿贝林治疗，改变了线粒体相关蛋白表达（PINK1，Parkin，BNIP-3，DRP1 和PGC1α），降低了肾内RAS参数，增加了ATP水平和上调肾组织中的Na+-K+-ATP 酶基因表达[32]。通过Res 的治疗，高尿酸肾病大鼠的肾脏组织中的总抗氧化能力以及血清中的超氧化物歧化酶和黄嘌呤氧化酶水平均降低[33]。

3 讨论与展望

Res的功效、安全性和药代动力学已在244多项临床试验中记录，包括27 种临床试验，分析患有糖尿病、肥胖、结直肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、代谢综合征、高血压、阿尔茨海默症、中风、心血管疾病、肾病、炎症性疾病和鼻咽炎等患者的治疗结果[34]，当单独使用或作为组合治疗时，多酚在高达5 g/d的剂量上是安全的[34]。尽管Res 的临床效用良好，但其快速的新陈代谢和较差的生物利用度限制了其治疗用途。

Res 广泛的药理活性是许多研究者研究的热点，但其对肾脏的作用机制研究大多仍处在动物体内和细胞分子水平。肾脏疾病种类众多，研究的对象仅存在糖尿病肾病、肾结石、肾损伤等疾病模型中，对于肾脏其他疾病模型鲜有报道。因此，深入研究Res 治疗各种肾脏疾病的分子作用机制，有助于进一步开发其在临床的推广和应用。