外阴硬化性苔藓研究进展*

王娴慧，张晓甦

（南京中医药大学附属南京中医院，南京 210000）

外阴硬化性苔藓（vulvar lichen sclerosus,VLS）是一种常见的外阴慢性炎症性非瘤样皮肤病变，以外阴、肛周皮肤变薄、色素减退呈白色病变为主要特征，瘙痒并伴有外阴灼烧感是其最显著的症状，晚期可出现性交困难，儿童患者一般伴有排尿困难。本病的发病率尚不清楚，据国外一所普通妇科诊所的报告估计大约在1.7%[1]，但极有可能被低估。发病年龄有两个高峰期，分别是青春期前和绝经后，一般认为最多见于绝经后妇女。到目前为止，我国未做过全国性的相关流行病学调查研究，但2018 年Yang 等[2]一项对129 例VLS 患者的单中心回顾性研究显示，129 例患者的发病年龄呈正态分布，高峰在25～30 岁，其相关猜测可能与现代女性保健意识增强有关，但这也提醒我们应加强对育龄期女性VLS 患病率的关注。由于VLS 确切的发病机制仍不清楚，因此尚不存在明确的治疗方法。本文旨在通过综合国内外相关文献，认识并分析有关VLS的病因和治疗的最新知识，现综述如下。

1 发病机制

到目前为止，VLS 的病因和发病机制尚不清楚。但有证据表明，大部分导致VLS发生的致病机制均是在易感遗传背景下起作用，而可疑的触发因素导致了疾病的发生。有研究显示，免疫反应异常和慢性炎症，以及促进成纤维细胞的生长和活性、胶原蛋白的异常合成是VLS 发病的主要致病机制[3-5]。但免疫反应异常和病理变化之间的顺序，以及潜在触发因素的作用，目前尚未清楚。

1.1 易感遗传因素

多项研究表明，VLS具有家族史[6-7]，12%VLS患者的一级亲属也是VLS患者，同卵和异卵双胞胎的VLS病例报告也支持遗传机制[6,8]。此外，对VLS的遗传易感性观点的研究也因VLS 与调节人类白细胞Ⅱ类抗原（HLAⅡ类抗原）的基因的显著正相关而进一步增强[9]。HLAⅡ类抗原是体液免疫的关键调节因子。其中，HLA-DQ7出现在50%的成年女性和66%的青春期前女性中，这表明HLA-DQ7 可能在VLS易感性中起作用[10-11]。此外，与对照组相比，HLA-DR12 和单体型DRB1*12/DQB1*0301/04/09/010在VLS患者中出现的频率更高，而DR17和单体型DRB1*0301/04/DQB1*0201/02/03 的频率降低，可证明前者在VLS易感性中起作用，后者在VLS的发病中起保护作用[9-11]。DRB1*13 在不伴有自身免疫性疾病的VLS 患者中出现的频率明显高于伴自身免疫性疾病的VLS患者，推测DRB1*13可能对与VLS 相关的自身免疫病的发生起保护作用[9]。另外，还有一些研究对比了VLS患者和正常亲属的基因组发现，具有免疫调节或肿瘤抑制活性的蛋白的基因如CD177、CD200、ANKRD18A和LATS2 出现了反复出现的生殖系变异[12]，还有CDKN2a、TP53、KRAS、DAPK1和RARβ等一些癌基因出现了表观遗传学改变，这表明，在VLS中，遗传易感性反映了基因表达变异的累积效应，从而导致了疾病易感性，而易感性需要与外源性因素相互作用才能导致疾病[5]。

1.2 自身免疫异常

多项研究表明，VLS与自身免疫性疾病有很强的相关性[13-14]。VLS患者最常见的自身免疫性疾病包括自身免疫性甲状腺炎、斑秃、白癜风、恶性贫血和银屑病等。VLS 的基因表达图谱进一步表明VLS 是一种由Ⅰ型T 辅助细胞（ThⅠ）反应上调介导的免疫性疾病，ThⅠ型细胞因子和IL-1、IL-7、IL-15、IFN-γ、TNF-α 均在VLS 患者受影响组织中表达上调，这支持了ThⅠ反应和VLS的发展之间存在既定关联[15-16]。MicroRNAs（miR-155）是一种小的内源性RNA 分子，能够参与促进ThⅠ分化。当miR-155过表达时可通过降低T调节（Treg）细胞的活性，导致机体对自身抗原的免疫耐受性受损和自身免疫。Treg 细胞通过IL-10 和TGF-β 的产生发挥其抑制活性[17]，与对照组相比miR-155的表达增加了9.5倍，CD3+、CD4+、CD8+和FOXP3+Treg细胞也存在显著的计数增加，但IL-10的表达减少，而TGF-β与对照组相同[15,18-19]。由此推测，miR-155 可能具有诱导自身免疫的作用。

对细胞外基质蛋白I（ECMI）和基底膜BP180、BP230自身抗体的研究也是本病发病机制研究的重点，Oyama 等[20]和Sercu 等[21]发现，针对ECMI 的自身抗体，会破坏ECMI 与Ⅳ型胶原和基底膜聚糖（Perlecan）的功能结合，而较小程度影响与基质金属肽酶9（MMP9）的通常调节结合，导致在VLS 中观察到局部基底膜被破坏，这一发现为体液自身免疫在VLS 这种慢性炎症性疾病的病因学中提供了进一步的证据。然而，有学者怀疑自身抗体和体液自身免疫的形成是一种附带现象，即这是表位扩展的结果[5,22]，而不是主要的致病机制。另外自身抗体的形成可能与“氧化应激”有关，慢性炎症产生的活性氧（ROS）触发“氧化应激”，引起的脂质、DNA 和蛋白质的氧化损伤，导致大分子水平的结构变化，ROS与凋亡大分子之间的持续相互作用，产生新的表位，从而导致自身免疫的发生。而氧化过程会导致硬化症、自身免疫和癌症的形成，进而引起真皮血管收缩和损伤，加剧氧化应激，从而加速VLS 疾病的进一步发展[23]。

1.3 胶原蛋白代谢异常

促进成纤维细胞的生长和活性，以及胶原蛋白的异常合成和硬化组织的形成也是研究VLS 发病机制的重点[4]。miR-155 过表达可下调肿瘤抑制基因FOXO3和CDKN1B的表达[24]，从而促进成纤维细胞的增殖和持久性，导致硬化组织的形成。因此，miR-155 可能通过诱导自身免疫和增强成纤维细胞的增殖而参与VLS 的发病和发展。最近的研究发现Ⅰ型和Ⅲ型胶原均在VLS 患者组织中过度表达，且发现半乳糖凝集素-7（galectin-7）是一种在P53 调节下的角质蛋白，同样在其组织中具有高表达表现，于是猜测galectin-7可能通过旁分泌信号从在表皮中合成galectin-7 的角化上皮细胞到达真皮成纤维细胞的表面受体，从而下调成纤维细胞的生长并增加胶原Ⅰ和Ⅲ的转录，以达到对真皮成纤维细胞的双重影响[4,25]。此外，还有学者怀疑硬皮病纤维化的中介物TGF-β 也可能参与VLS 组织硬化的发生，但缺乏足够且强有力的证据，而随后的研究发现，它的远亲家族成员GDF-15与对照组相比，其在VLS 患者成纤维细胞中的水平显著升高[26]。虽然这些研究均未明确指明其在VLS 发病中的具体作用，但均强调了成纤维细胞可能通过多种途径在VLS生理病理中发挥关键作用。

1.4 触发因素

根据目前的资料来看，VLS的发病严格意义上不能归因于任何特定的病原体，那么内、外源性刺激对免疫反应和炎症状态的激活和持续影响似乎是有可能的。多种异质性因素通过不同机制诱导自身免疫，这也就解释了为何关于这方面的研究一直会产生争议的问题。

1.4.1 性激素

有研究发现，青春期前和绝经期女性的发病率最高，原因可能与低雄激素状态有关[27]。Friedrich等[28]发现VLS患者在使用雄激素治疗前，血清雄激素水平较低，而治疗过程中雄激素水平升高，他们猜测可能与参与雄激素外周代谢相关的5α 还原酶存在缺陷有关。然而，另一项研究并没有观察到激素水平的任何变化[29]。这一发现为生殖器和生殖器外皮肤缺乏雄激素受体的观点提供了证据[30]，这也解释了局部睾酮治疗缺乏疗效的原因。

1.4.2 感染

有研究称伯氏疏螺旋体、人乳头瘤病毒（HPV）、丙型肝炎病毒、EB病毒和SARS-CoV-2等病毒感染与VLS 的发病有关。然而，事实上，并没有相关确切的报道能够证明双方的相关性。相反，有研究报道，在VLS 患者中并未检测出HPV 病毒，即使有少数VLS患者感染HPV病毒，他们也推测这可能是一种叠加在VLS病变上的病毒感染。

1.4.3 创伤和慢性刺激

创伤和慢性刺激被认为是导致VLS 发病的病因之一。在VLS 中发现了Koebner 现象，也称为同构反应，是指在皮肤损伤部位发生的损伤。有研究报道，VLS 曾见于生殖器首饰患者以及手术、外伤和器械检查后，且在移植物和包皮环切瘢痕中复发[31]。另外，尿液的慢性刺激以及男性包皮造成的闭塞和潮湿的环境，也有可能是生殖器硬化性苔藓发展的进一步允许条件[32]。然而，在随后的研究发现有生殖器硬化性苔藓和无生殖器硬化性苔藓的男性之间的尿液成分并无显著差异[32]。

2 治疗

2.1 一线治疗

根据患者的病史和临床症状，即可做出VLS的临床诊断，若临床表现不典型，诊断存疑，或不能排除其他恶性病变，则可进行组织活检，组织病理学是VLS 诊断的金标准。VLS 的治疗以缓解瘙痒和疼痛的症状，防止瘢痕形成造成解剖变化，并可能防止恶性转化为目的，其治疗分为2 个阶段：（1）诱导缓解；（2）维持治疗。现在公认的一线治疗药物为外用皮质类固醇（TCS）。早在1991 年强效TCS药物0.05%丙酸氯倍他索就被证实是安全且有效的，然而在此之前因使用弱效TCS而导致治疗效果并不理想。因此，VLS 曾被认为是非常难以治疗的。而事实上，VLS 对于TCS 的反应非常敏感，许多关于有效和强效TCS 治疗效果的进一步研究已被证实，若治疗未见效果，则应考虑其他因素如恶性肿瘤、感染等的干扰。0.1%呋喃莫米松的疗效相当于0.05%丙酸氯倍他索，有研究表明，几乎在所有情况下，其他效力相当的TCS依然能够取得良好的治疗效果[33]。

诱导缓解的机制各不相同，但公认的是，最初应使用有效或强效TCS。欧洲、英国、澳大利亚和包括中国的专家共识建议将0.05%丙酸氯倍他索作为诱导缓解的一线药物[34-37]，但治疗应以个体反应为指导，不存在单一的治疗方法，并指出诱导缓解阶段应是3个月，其方法是：每天1次共4周，然后隔天1 次，持续4 周，最后每周2 次，持续4 周，共3 个月。各国共识均认为治疗后随访很重要，因为VLS非常容易复发，并有恶变可能，建议治疗后第3个月和第6 个月，之后每6～12 个月随访1 次，我国建议治疗后随访3 次，分别为第3、第6、第12 个月，之后每6～12个月随访1次[37]。并且在随访时，告诉患者必须进行维持治疗，并解释这样做的原因是为了防止癌症和瘢痕的形成。另外，多国共识和研究也证明妊娠和哺乳期外用TCS 是安全有效的[34-38]，这为妊娠期VLS的治疗提供了依据。

虽然VLS的正确诊断和初步治疗非常重要，但长期控制才能确保患者的安全。有研究表明VLS患者发展为外阴鳞状细胞癌（SCC）的风险为3.5%～6%[34,36,39]，发生外阴黑色素瘤的风险是对照组的341倍[40]。长期TCS治疗可降低肿瘤发生风险并维持解剖结构的稳定，我国和澳大利亚共识均支持在进行初步治疗后已达到皮肤纹理和颜色接近正常或恢复正常的VLS患者，后续行终生TCS维持治疗，并按照个人情况在治疗过程中调整用药剂量和频次甚至治疗方案，而欧洲和英国共识则更倾向于“按需”治疗，即在维持治疗期间只治疗活动期VLS[34-37]，因为有学者认为，长期TCS 会造成生殖器萎缩、皮炎等副作用，而澳大利亚一项长达8年的前瞻性研究则证明了长期TCS的副作用很小且可逆，仅限于皮肤脆弱和红斑，而且顺从治疗者没有一人患上癌症，95%以上的患者没有进一步的疾病进展和疤痕形成[41]。因此，仅用来控制症状的“按需”治疗方案可能需要重新评估。

2.2 其他治疗

TCS虽然是用于治疗任何程度VLS的金标准，但临床上仍存在顽固性VLS，以及对TCS耐药或者对TCS不耐受的患者。针对这类患者，近年来国内外学者均致力于寻求TCS 疗法的替代治疗。比如在药物治疗方面，钙调神经磷酸酶抑制剂（CIs）[42]、雄激素和黄体酮、维甲酸乳膏[43]等局部用药均有研究报道对小部分VLS患者的有效性，但初始疗效的确切性，长期使用的安全性，以及缺乏大样本随机对照试验和远期随访数据的支持，均使它们只能作为TCS 疗法的辅助治疗[37]。因此，各国专家学者近年来更倾向于对物理疗法的探索。超声、激光、光动力、冷冻、平滑肌电刺激等疗法在国内外均有临床成功病例的报道，但同样缺乏大数据支持及前瞻性的研究。对此，我国和国外专家共识提出将物理疗法作为VLS的二线治疗，可用于部分保守治疗无效或药物不耐受的患者[37,43]。脂肪移植和脂肪与富血小板血浆（PRP）的联合治疗是一种减少真皮纤维化的新型再生疗法，自体脂肪移植虽在临床应用上并不罕见，但用于治疗VLS 却是最近15 年才兴起，国外有少数成功病例和相关文献的报道[44]，但在国内却缺乏相关领域的研究。

3 总结

VLS是一种慢性炎症性疾病，可发生于任何年龄段，其发病率可能被低估。临床表现主要为外阴白色病变，伴瘙痒、性功能障碍、慢性外阴疼痛及排尿困难等症状，其发病机制尚不清楚，根据目前研究来看，它可能与遗传易感因素、自身免疫异常和慢性炎症、胶原蛋白代谢异常及其他触发因素有关，本病容易复发，且有癌变风险，因此需要尽早发现，尽早治疗。TCS 为一线治疗药物，多项研究证明其安全、经济和有效，终生维持治疗可降低癌变风险，有效控制疾病进展和外阴解剖结构改变，提高患者生活质量。对于顽固性VLS患者，可尝试应用二线治疗联合药物治疗，但长期治疗的安全性缺乏大样本前瞻性研究。因此，关于VLS发病机制及治疗的进一步的探索，还需要大样本、深层次的前瞻性数据调查。