肺诺卡菌病19例临床特点及诊疗分析

李凤玉，覃赞梅，杨美玲，黄斯明，李梅华，白 晶，何志义，邓静敏Δ

（1.广西医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，南宁 530021；2.柳州市工人医院呼吸与危重症医学科，柳州 545005）

肺诺卡菌病（pulmonary nocardiosis，PN）是由诺卡菌引起的急性、亚急性、慢性肺部感染性疾病。诺卡菌可经呼吸道或经皮肤破损处侵入机体致病，导致化脓性和（或）肉芽肿性炎症病变，甚至可致播散性诺卡菌病（disseminated nocardiosis，DN）。因诺卡菌生长缓慢，临床上至少需培养48 h甚至数周才能看到菌落[1]，故获得病原学结果常较晚，导致诊断延迟，甚至造成严重后果。PN属较少见的肺部特殊感染，迄今为止我国尚无相关流行病学数据报道，多为散发病例报道，目前亦无相关诊疗指南。本研究回顾性分析了在广西医科大学第一附属医院确诊的19例PN患者的临床资料，探讨PN的临床特征、治疗及预后情况，为临床积累经验，提高对该病的诊治水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2012年1月至2020年2月在本院确诊的19例PN患者的临床资料，其中男15例，女4例；年龄2～72岁，平均（53.0±16.6）岁，年龄≥45 岁16 例（84.2%），≥60 岁8 例（42.1%）。病例纳入标准：（1）从临床标本中分离或培养出诺卡菌，或经NGS、质谱等分子技术检出诺卡菌；（2）累及肺部。

根据是否肺外累及将患者分为单纯组（11 例）和播散组（8例）。两组年龄、性别比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。播散组中肺部+脑部受累3例，肺部+皮肤受累2例，肺部+皮肤+脑部受累2例，肺部+皮肤+脑部+血液受累1例。

1.2 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件分析数据，计数资料以百分率（%）表示，率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状和体征 19 例患者主要呼吸道症状为咳嗽、咳脓痰，咯血少见（2 例），全身症状以发热最常见，播散组除前述临床症状和体征外还有肺外受累，包括皮肤结节、脓肿4 例，神经系统症状（头晕、头痛、意识障碍）2 例，见表1。19 例中18 例（94.7%）有肺内外基础疾病、吸烟史、使用激素和（或）免疫抑制剂药物史。

表1 19例PN患者的临床表现 n（%）

2.2 影像学表现 19例胸部CT主要表现为两肺多发实变或片状渗出影、结节或肿块、空洞、胸腔积液、胸膜增厚等（表2），可有多种影像表现并存。播散至脑部者CT 可见颅脑低密度灶或脑膜炎改变，MRI表现为脑脓肿。

表2 19例PN患者胸部CT表现 n（%）

仅1 例行全身PET/CT 检查，可见双肺多片状、结节样密度增高影，SUVmax3.6，双肺门及纵隔多个淋巴结影，SUVmax3.6，右侧胸膜见多个软组织结节影，SUVmax7.5。全身多处皮肤、肌肉脓肿，SUVmax9.7。

2.3 实验室检查结果 两组血常规指标及血沉、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）升高比例比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组肝肾功能损害情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3、表4。4例行胸水检查，均为渗出液，有核细胞数增多，以多个核细胞为主。

表3 19例PN患者血常规情况 n（%）

表4 19例PN患者炎症指标、肝肾功能情况 n（%）

2.4 支气管镜下表现及肺组织病理 12 例行支气管镜检查，镜下可见气道黏膜充血、腔内脓性分泌物，偶见血性分泌物。1 例右中叶内侧段新生物堵塞管腔。

9 例（单纯组5 例，播散组4 例）行肺活检（超声引导或经支气管镜）。主要病理表现为肺泡壁增厚，中性粒细胞、淋巴细胞等浸润，纤维组织增生，纤维素渗出，呈化脓性、慢性炎症性及炎性肉芽肿改变，见图1。

图1 肺组织苏木精－伊红（HE）染色图

2.5 病原学情况 诊断标本包括痰4例，支气管肺泡灌洗液10 例，肺组织2 例，胸水2 例，皮肤脓液4例，脑脊液、血液各1 例；传统方式检测结果阳性14例，其中细菌涂片阳性2 例（10.5%）；涂片发现疑似诺卡菌14 例，经培养或分子技术证实为诺卡菌；细菌培养阳性14例，2～28 d可见菌落生长，平均（6.0±5.6）d；分子技术检测阳性10 例，包括NGS 9 例、质谱1例，其中8例鉴定至菌种水平，见表5、图2。

图2 细菌培养及涂片

表5 19例PN患者的病原学情况

2.6 治疗与结局 19例PN患者中，经治疗好转16例（84.2%），恶化3例（15.8%，其中死亡1例，均为播散组），单纯组与播散组临床结局比较无明显差异（P＞0.05）；累及脑部组6 例，与单纯组临床结局比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；累及皮肤组5例，与单纯组临床结局比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。1例菌血症予TMP-SMZ联合亚胺培南、利奈唑胺，好转。其他治疗包括局部治疗如脓肿清创引流、控制血糖等。

表6 19例PN患者的临床结局

3 讨论

有文献报道，PN 患者男女比例约为3:1[2]，任何年龄段均可发病，但以儿童罕见，中、老年多见[3]。本研究中老年病例占84.2%，提示中、老年是PN 的相对好发人群。PN好发于免疫功能低下宿主，其中长期使用糖皮质激素是最常见危险因素，慢性呼吸道疾病（慢阻肺、支扩等）是主要危险因素[4]。吸烟亦被认为是诺卡菌感染的危险因素之一。本研究大部分患者（94.7%）有肺内外基础疾病、使用激素和（或）免疫抑制剂药物史，部分患者有吸烟史，提示在临床上有前述情况的患者，如出现发热、呼吸道感染征象且抗普通细菌治疗无效，应警惕PN 的可能。

诺卡菌可致肺部化脓性炎症改变，本研究中单纯组与播散组呼吸道症状均以咳嗽、咳脓痰最为常见，支气管镜下亦可见脓性分泌物，体现出化脓性感染的特点。与肺结核、肺曲霉病相比，PN 的咯血症状相对少见，提示其较少侵袭血管。本组病例均符合感染性发热（血象高、炎症指标高）的特点，播散组可有受累脏器相应症状（如头痛、皮肤脓肿等）。需引起重视的是，播散组部分累及脑部者并无神经系统相关症状，提示播散感染累及中枢系统时不易察觉，故PN即使无神经系统受累相关表现，也应完善颅脑影像学等，必要时行腰穿送检，有利于早发现、早治疗。

PN主要胸部CT表现为肺部实变、片状渗出、结节或肿块、胸腔积液、空洞，其突出特点是病灶跨叶、跨段，且不同影像表现可并存。其结节或肿块影多数边缘模糊，无毛刺及胸膜凹陷征，与肺癌不同。如有脓肿或空洞形成，则提示肺部炎症性破坏明显。有学者认为，PN病变发展规律可能是实变→结节→肿块→坏死→空洞[5]。临床上发热、脓痰患者如肺部影像学提示病灶跨叶跨段，肺实变与脓肿、增殖、空洞病灶并存、呈多样性者，应警惕PN可能。值得注意的是，本研究较多病例出现渗出性胸水（多个核细胞为主）、胸膜肥厚，提示PN易累及胸膜及胸膜腔，应积极抽液送检、引流。本研究中有1例进行了全身PET/CT 检查，表现为病灶葡萄糖摄取增加，需与其他可导致SUV增高的特殊感染或肿瘤相鉴别。

本研究单纯组与播散组PCT升高比例相近，但因播散组累及多个脏器，更易出现肝肾功能损害，病情更严重，在诊治过程中应及早识别并注意保护相应脏器功能。PN 典型肺部病理特征为坏死性脓肿，可有肉芽肿性炎，侵袭血管少见[6]，急性者可呈化脓性炎症，亚急性、慢性者可有脓肿伴肉芽肿形成、淋巴细胞浸润等慢性炎症表现。本组研究资料亦体现了这一特点，部分患者为不典型脓肿，甚至病灶纤维化、机化，与其慢性病程相符合。部分以肉芽肿为主要表现的PN需与其他肺部肉芽肿性疾病、肺部真菌病相鉴别。

病原学阳性是诊断PN金标准。建议联合多种标本送检以提高阳性率。病原学检查手段包括标本涂片直接镜检和病原体培养。直接镜检的优点是能快速获得结果，缩短确诊所需时长，缺点是阳性率低。镜下诺卡菌的形态呈多分枝状，菌丝细长，分枝角为直角，革兰染色和弱抗酸染色阳性，抗酸染色阴性。临床上如在镜下找到革兰阳性的分枝状杆菌，应高度警惕诺卡菌，需进一步培养或送检NGS，同时需与分枝状的放线菌（弱抗酸染色阴性）、结核杆菌（抗酸染色阳性）等形态上相似的病原体鉴别。诺卡菌生长缓慢，应适当延长培养时间，并仔细观察菌落生长情况，如见粗糙、天鹅绒样的菌落，应警惕并尽早行细菌涂片镜检。分子技术包括高通量测序（NGS）、质谱等获得结果较快，并可鉴定至菌种水平。

诺卡菌种类众多，我国最常见致病菌种为星形诺卡菌和巴西诺卡菌。在本研究中，豚鼠耳炎诺卡菌和鼻疽诺卡菌最常见。文献报道，脓肿诺卡菌、鼻疽诺卡菌等主要造成肺部感染和播散性感染，星型诺卡菌则常见于中枢神经系统感染[7]。本研究显示，播散组最常见鼻疽诺卡菌，而单纯组最常见豚鼠耳炎诺卡菌，提示不同菌种的感染部位和类型存在差异。从标本分离出鼻疽诺卡菌时，亦应警惕播散感染，需注意评估其他器官受累情况。

PN患者常可合并其他感染，尤其是存在免疫功能缺陷的宿主[8]。本研究中约2/3 的患者可合并其他特殊病原体感染，以真菌最为常见。肺真菌病是常见的机会性肺感染性疾病，好发人群与PN 有重叠。PN患者若存在前述危险因素，应警惕是否合并侵袭性肺真菌病。

PN 的治疗缺乏指南。目前已有多种抗菌药用于治疗PN，文献报道TMP-SMZ、利奈唑胺、亚胺培南、阿米卡星的敏感性高[9-10]。磺胺仍为首选药物，利奈唑胺可作为对磺胺和碳青霉烯类耐药或不耐受时的替代[11]。初始治疗推荐以TMP-SMZ 为基础的联合用药，疗程6～12个月。PN的预后与感染部位、合并症、机体免疫功能等相关。播散组易恶化或死亡，累及脑部者预后差，考虑与其基础状况差、免疫功能低下及累及重要生命中枢有关，应引起重视。

综上，PN 多发生于有宿主因素的中老年患者，单纯PN 与播散PN 主要表现均为咳嗽咳脓痰、发热、炎症指标增高，播散组还有肺外化脓性表现；病灶肺组织主要病理改变为化脓性、肉芽肿性炎症，易累及胸膜；播散者最常累及脑、皮肤，累及脑部者症状可隐匿，易合并肝肾功能损害。胸部CT 为渗出实变影、多发结节或肿块、空洞和胸腔积液等。确诊依靠病原学阳性结果，涂片镜检和培养相结合有助于早期诊断，不同菌种的感染部位存在差异。应尽早予含磺胺的联合方案治疗，单纯PN 预后较好，播散累及脑部者预后较差。