持续存在肺磨玻璃结节预后的研究进展△

陈佳琪，王建卫

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科，北京 100021

肺癌是全世界发病率最高的恶性肿瘤，肺腺癌是最常见的病理类型，2021 年第五版世界卫生组织（World Health Organization，WHO）胸部肿瘤分类将不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）及原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）定义为腺体前驱病变（precursor glandular lesion，PGL），与腺癌并列分类，仍归属于癌前病变，将肺腺癌分为微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）[1]。

随着低剂量CT 肺部筛查的普及和胸部薄层CT 的应用增多，越来越多的磨玻璃结节（ground glass nodule，GGN）被检出，GGN 影像学表现为不掩盖正常肺结构的局限性密度增高灶，其内血管或支气管结构仍可见。短暂性GGN 可能自发消失，主要由炎症或出血造成；而持续存在的GGN 多与AAH、AIS、MIA 及IAC 有关。影像学上根据GGN 是否有实性成分，将其分为含有实性成分的混合性磨玻璃结节（mixed ground glass nodule，mGGN）或部分实性结节（partial solid nodule，PSN）和不含实性成分的纯磨玻璃结节（pure ground glass nodule，pGGN）。目前临床上对GGN 特别是pGGN 的处理分歧较大。本文就GGN 的预后因素进行综述，阐明影响其生长及预后的危险因素，以期对GGN 手术时机的选择和随访方案的制订提供帮助。

1 GGN 直径对预后的影响

一直以来，肿瘤的进展都被认为与其直径密切相关，肿瘤直径是其最重要的预后因素。2015 年国际肺癌研究学会对肺癌分期系统进行了更新，制定了第8版国际肺癌TNM 分期标准，肿瘤的T分期改动最大，T 分期是根据肿瘤中实性成分大小来细分的，其中Tis期定义为原位癌；T1a期（mi）定义为MIA；在新版中，根据肿瘤大小进一步细化≤3 cm（旧版T1期）和﹥3 cm（旧版T2期）肿瘤的分期[2]。

对于GGN 来说，浸润前与浸润后GGN 的大小比较，差异有统计学意义（P﹤0.05），随着结节直径的增大，结节恶性的可能性也逐步增大。Yang 等[3]研究 认为，直 径﹥1 cm 且CT 值﹥-600 HU 的pGGN 可能是IAC，且直径﹤3 cm pGGN 的IAC 术后预后良好。Liu 等[4]研究认为，区分浸润前病变与MIA 的GGN 直径的最佳临界值为13.0 mm，实性成分大小的最佳临界值为2.0 mm。以上研究结果较一致，当GGN 直径﹥10 mm 时需警惕浸润性病变的发生。但对于表现为pGGN 的IAC，结节直径对其预后并无显著影响，Wang 等[5]研究纳入273例术后孤立性pGGN 患者，其病理诊断均为浸润性肺腺癌，未发现淋巴结转移及胸膜和血管浸润，病理结果显示附壁型多于乳头型及腺泡型，均无术后复发或死亡，5 年无病生存率均达到100%。

大多数对以GGN 为特征的肺腺癌预后的研究局限于直径≤3 cm 的小肿瘤，但对于直径﹥3 cm 的较大亚实性病变患者，GGN 成分可以较好的预测预后。Fan 等[6]研究纳入完全切除的N0期肺腺癌患者1010 例，其中实性病变860 例，﹥3 cm 的亚实性病变150 例，结果发现，磨玻璃影（ground-glass opacities，GGO）组患者的5 年总生存率和无复发生存率分别为96.2%、82.3%，均明显高于实性病变组，GGO 组患者的预后优于相同T 分期的实性病变组。Hanaoka 等[7]对通过胸部低剂量CT（low dose computer tomography，LDCT）发现并进行手术切除的283 例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者进行随访，在术后长期观察期间（中位随访时间为79 个月），pGGN 组及PSN 组患者的10 年无进展生存率分别为100%、96%，均明显高于实性结节（solid nodule，SN）组的72%，pGGN 及PSN 组患者的术后复发率分别为0%和2.9%，均明显低于SN 组的27.7%。

对于GGN，其内实性成分大小（而不是结节直径）才是独立的预后因素[8]。多个研究采用GGN中实性成分与结节直径的比值（C/T）来衡量实性成分的多少，随着C/T 的增加，肿瘤的侵袭性增加，当GGN 中C/T≤0.5 时，预后良好。Xi 等[9]回顾性分析862 例接受根治性切除术的临床分期为ⅠA 期GGN 患者的病历资料，将患者从C/T≤0.25 开始，C/T 每增加0.25 分为新的一组，分别作为A 组、B组、C 组 和D 组。A 组 中AIS 或MIA 的 比 例（70.68%）明显高于其他3 组，D 组中微乳头型或实体型的比例最高，侵袭性高于其他3 组，且仅D 组发生淋巴结转移。受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线证实C/T≤0.53 组和0.53﹤C/T﹤1.00 组患者的5 年无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）差异明显，RFS 的C/T最佳截断值为0.53，淋巴结转移的C/T 最佳截断值为0.76。Katsumata 等[10]研究纳入744 例Tis～1cN0M0期且肿瘤直径≤3 cm 并接受肺叶完全切除术的NSCLC 患者，根据C/T 将其分组，并评估总体生存率，结果证实，临床分期≤cT1a、C/T≤0.5 的肿瘤被认为是侵袭性较弱的肿瘤，患者的5 年总生存率为96.2%，预后良好。

2 GGN 密度对预后的影响

GGN 密度及CT 值反映结节实性程度，对预后具有影响。肺泡壁少量增厚、肺泡腔内黏液稀薄、肿瘤细胞较少时，病灶CT 值较低；当肿瘤细胞堆积层数较多、纤维成分受刺激增生或肿瘤细胞发生浸润时，病灶CT 值较高。Chu 等[11]研究分析并比较了172 个pGGN 的CT 特征，MIA 和IAC 的CT值明显高于AAH 和AIS 的CT 值，非浸润病变和浸润病变的平均CT 值的最佳截断值为-632 HU。Ichinose 等[12]研究纳入了180 例pGGN 术后患者，其中IAC 和MIA 分别占4%和31%，与浸润前病变相比，浸润性病变与更高的最大CT 值相关，ROC 曲线分析确定非浸润病变和浸润病变的最大CT 值的截断值为-300 HU。pGGN 的CT 值越大，结节越趋于恶性，但对预后无明显影响。Sun 等[13]研究纳入69 例已切除且CT 图像上表现为﹥3 cm 的pGGN，其中13 例患者病理诊断为AIS/MIA，56 例为IAC，IAC 的平均CT 值为−（525.4±58.7）HU，明显大于AIS/MIA 的−（659.2±45.2）HU，该研究表明平均CT 值是术前区分IAC 与AIS/MIA 的唯一重要预测因素，pGGN 患者（包括IAC 与AIS/MIA）在平均6.4 年的随访中均未出现术后复发或死亡，5 年无复发生存率为100%，预后良好。

在GGN 的随访中发现，无论组织学亚型如何，若良性GGN、AIS 和侵袭性GGN 的直径一致，密度差异即CT 值的差异可明显识别侵袭性GGN。各个研究对于恶性结节CT 值的最佳临界点有不同的结论，可能与其样本量不同、研究对象的状况不同、不同GGN 在不同的研究中定义不同、研究的结节包含pGGN 与mGGN、不同工作站测量的CT 值偏差等原因有关，但无论最终数值是多少，可以得出统一的结论，即CT 值越大说明结节实性成分越多，侵袭性越高，但未对pGGN 预后产生明显影响，5 年无复发生存率为100%。

GGN 与相关供血血管的关系可以提供有关GGN 分化的信息，GGN 与供血血管之间的空间关系分为以下类型：完整通过GGN 的血管、GGN 内扭曲扩张的血管及比上述更复杂的脉管系统。Gao 等[14]研究纳入108 个已切除、CT 表现为﹥3 cm且其中磨玻璃成分﹥50%的GGN，其中10 个良性病变，24 个浸润前病变，74 个腺癌。回顾性分析其病理特征发现，完整通过结节的血管在每一种病理亚组中均最常见；GGN 内扭曲扩张的血管及比其更加复杂的脉管系统的组合在IAC 组中达到51.3%，并且明显高于良性组（10.0%）和浸润前病变组（8.3%），因此结节中血管扭曲或扩张与GGN的侵袭成分有关，增强CT 能够显示随肿瘤浸润程度加深而增加的瘤内微血管密度，并提供额外的生理信息。GGN 内的血管变化在反映组织病理学演变过程方面更加敏感和准确，这些信息可以通过放射组学分析获得[15]。

3 GGN 病理分型对预后的影响

持续性肺GGN 的预后与病理类型明确相关，术中及术后通过冰冻病理活检可确定GGN 的病理成分及病理类型，为GGN 患者的下一步治疗提供依据。GGN 可包含多种病理亚型成分，其中磨玻璃成分是肿瘤细胞附壁生长所致，保持了肿瘤细胞现有的肺泡结构，表示侵袭性较弱[16]，非附壁型成分主要包括腺泡型、乳头型、实体型及微乳头型，虽然腺泡及乳头成分具有侵袭性，但如果肿瘤表现为pGGN，则预后与AIS 或MIA 没有差异，5 年无复发生存率均为100%[17]。微乳头亚型被认为是一种与预后不良相关的病理类型及分化特征[18]。Zhang 等[19]在913 例根治切除≤3 cm 的孤立性肺腺癌患者中发现，微乳头成分的存在与较差的预后有关，非优势微乳头成分患者的5 年无病生存率及总生存率均明显低于没有该成分的患者（67.6%vs 85.5%，73.5% vs 88.0%），微乳头状和实性优势肿瘤的淋巴结受累发生率明显更高。Yambayev 等[20]提出非黏液性腺癌中低恶性潜能（low malignant potential，LMP）的诊断标准：直径≤3 cm，病理结果显示含有≥15%的附壁及缺乏非优势的高级别成分，未出现血管、淋巴或脏层胸膜浸润，未发现气腔播散或坏死。该研究对328例Ⅰ期肺腺癌及原位癌患者的预后进行分析，其中包含16%的LMP 和7%的AIS/MIA，10 年总生存率均为100%，AIS/MIA 组患者的5 年无复发生存率为100%，LMP 组患者的5 年无复发生存率为98%，LMP 组复发者是在边缘狭窄的局限性楔形切除术后1 年内发生单次复发，立体定向放射治疗复发病灶后，患者可生存﹥10年而未复发，LMP 组和AIS/MIA 组患者的10 年总生存率均为77%，由此说明LMP 组患者的预后良好且与AIS/MIA 组相似。

在病理分型方面，2021 年新版WHO 分类中根据主要亚型及高于20%的高级别成分[包括实性、微乳头、筛状或复杂腺体成分（融合腺体及促结缔组织增生性间质内浸润的单个细胞）]将腺癌分为3 组：高分化，贴壁为主型且高级别成分﹤20%；中分化，腺泡或乳头为主型且高级别成分﹤20%；低分化，任何组织学类型且高级别成分≥20%。此3级分层的预后预测价值不仅优于主要组织学亚型的分级系统，并且较纳入核分裂、核分级、细胞学分级、气腔播散和坏死的训练模型更优[21]。CT 上表现为相同直径的GGN 的低分化成分明显少于无磨玻璃成分的肺癌。

4 GGN 的自然病程

倍增时间是指肿瘤体积或细胞数目增长一倍所耗费的时间（以月或天为单位计算），代表着肿瘤细胞的活跃程度和侵袭力，由细胞增殖周期、细胞增生与死亡数目比例共同决定[22]。体积倍增时间（volume doubling time，VDT）是指体积增加一倍所需要的时间，用以描述观察对象生长速度，其计算基于指数生长模型。对性质待定的肺结节进行随访观察时，可应用VDT 来了解结节的自然生长属性，进而辅助良恶性结节的鉴别诊断及随访策略的调整[23]。质量倍增时间（mass doubling time，MDT）通过体积与密度乘积的总变化值共同预测结节的生物学行为演变，综合评估结节的生长情况[24]。

Kakinuma 等[25]对439 个GGN 进行随访，随 访时间超过5 年，其中394 个稳定，45 个（包括新发GGN）生长，生长的结节中，0.9%发展为腺癌（2 例微浸润性和2 例浸润性）。基线CT 筛查到4 个腺癌实性成分出现的平均时间为3.6 年。结果表明，5 mm 或更小的mGGN 应在3.5 年后随访，观察是否有实性成分生长。Qi 等[26]将长期随访≥2 年的持续性pGGN 和随访﹤2 年但生长的pGGN 纳入研究，其中pGGN 生长被定义为体积增加至少20%。共纳入110 例pGGN，99 例随访≥2 年，11 例随访﹤2 年但有生长。在52 个生长的pGGN 中，51.9%、71.2%和88.5%的pGGN 分别在2、3 和5 年内增长。体积增长的平均时间为（854±675）天，中位VDT 为1448 天，中位MDT 为1332 天。该研究发现，平均直径≥10 mm 的pGGN 的累积生长百分比明显高于平均直径﹤10 mm 的pGGN，初始体积﹥300 mm3的pGGN 的累积生长百分比明显高于初始体积≤300 mm3的pGGN，初始质量﹥100 mg 的pGGN 的累积生长百分比明显高于初始质量≤100 mg 的pGGN。Qi 等[27]在另一篇文献中回顾性分析95 例切除的亚实性结节，术前长期随访，根据术前随访期间的结节变化，亚实性结节分为生长（n=68）、非生长（n=22）和新出现（n=5）。平均术前随访时间为（42.1±17.0）个月，结果显示，与非IAC组相比，IAC 组中更多的亚实性结节增长或新出现（89.4% vs 64.6%）；IAC 组 的VDT 为（1436.0±1188.2）天，与非IAC 组的（2087.5±1799.7）天比较，差异无统计学意义（P=0.077），IAC 组的中位MDT明 显 短 于 非IAC 组（821.7 天vs 1944.1 天，P=0.001）；在随访的前70 个月中，IAC 组亚实性结节的累积增长百分比明显高于非IAC 组。

PSN 累积生长的百分比明显高于pGGN。Tang 等[28]对结节生长的定义：真正增长定义为结节直径增加≥2 mm，其中PSN 中的实性成分增加≥2 mm，pGGN 内新发现的实性成分≤2 mm；显著增长定义为结节直径增加≥5 mm，其中PSN 中的实性成分增加≥5 mm 或在CT 随访期间发现实性成分有明显的增长。最终研究发现，pGGN 通常需要平均7 年的随访才能有真正增长，PSN 通常需要3年的随访才能真正增长。pGGN 通常需要平均9年的随访才能显著增长，PSN 通常需要3 年的随访才能显著增长。在分期提高方面，pGGN 通常需要12 年的随访才能出现分期提高，PSN 通常需要平均9 年的随访才能出现分期提高。Lee 等[29]跟踪了稳定5 年的GGN 的自然病程，在136 个月的低剂量CT 扫描主动监测期间，发现13.0%的GGN 生长。该研究得出结论，即使是﹤6 mm 且已经稳定5 年的GGN，也不能忽视，需要定期随访观察。尤其是当患者有肺癌以外的肿瘤病史或肿瘤家族史以及随访中发现pGGN 出现新的实性成分时，更应该积极进行外科干预。对于直径较小、实性成分较少的GGN，需定期随诊观察，在随访中根据结节的生长情况确定是否进行干预。

5 GGN 外科手术方式对预后的影响

一般来说，影像学表现为持续存在的GGN 多数情况下病理侵袭性较弱，很少发生淋巴、血管或胸膜侵犯和淋巴结转移，接受肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术的患者3 年无复发生存情况相似[30]。亚肺叶切除术包括肺段切除和楔形切除，一般来说楔形切除较肺叶切除难度低、并发症少，少数楔形切除较肺叶切除复杂；而肺段切除难度较肺叶切除高、并发症较多，其优点是较楔形切除的切除范围更广，较肺叶切除保留更多肺组织，对术后肺功能恢复具有重要意义。目前认为以GGN为主的早期NSCLC 预后较好，5 年无复发生存率可达100%，但以实性为主的腺癌（C/T﹥0.5）患者局限切除后的复发率高于肺叶切除，在这些患者中应谨慎进行亚肺叶切除，因此，探究亚肺叶切除最适合的手术指征对于GGN 预后十分重要[17]。

Ito 等[31]基于JCOG0201 研究纳入了543 例胸部薄层CT 诊断为T1期且经手术病理确诊为肺腺癌的患者。A 组为肿瘤直径≤2 cm 且C/T≤0.25 的患者；B 组为除A 组之外，肿瘤直径﹤3 cm 且C/T≤0.5的患者；C 组为肿瘤直径≤2 cm 且C/T﹥0.5 的患者；D 组为肿瘤直径为2～3 cm 且C/T﹥0.5 的患者。A 组、B 组、C 组、D 组患者的10 年总生存率分别为94.0%、92.7%、84.1%、68.8%，10 年无复发生存率分别为94.0%、89.0、79.7%和66.1%。A+B 组显示出较C+D 组更高的10 年总生存率和无复发生存率。因此该研究认为，结节直径﹤3 cm 且C/T≤0.5的肺腺癌，若能获得足够的切缘，应该首选亚肺叶切除术，而对于结节直径﹥2 cm 且C/T﹥0.5 的肺腺癌，复发风险较高，不适合进行亚肺叶切除。但对于结节直径为2～3 cm 且0.5﹤C/T﹤1.0 的GGN，在既往的研究中可知，其预后明显优于相同大小的实性肺腺癌，因此部分学者对于这部分肿瘤患者的手术方式提出了不同的意见。Hattori 等[32]研究纳入了671 例结节直径﹤3 cm 的患者，分为GGN 组、SN 组，GGN 组包括C/T﹤1 即含有GGO成分的肿瘤和C/T=1 但密度介于实性和磨玻璃密度之间的肿瘤（其临床病理学特征与pGGN 类似）。所纳入患者的主要术式均为肺叶切除术，GGN 组无论实性成分的大小如何，5 年生存率都在90%以上，并且相邻T 分期患者间的生存情况差异并不显著。因此对于结节直径≤3 cm 同时含有GGO 成分的肿瘤患者可选择亚肺叶切除术，预后较好。

在第8 版TNM 分期系统中，PSN 的临床T1分期从以前使用结节直径更改为使用实性成分大小，因此部分学者认为采用结节直径或C/T 来指导GGN 的外科手术方式是不合适的。Lin 等[33]研究纳入985 例临床分期ⅠA 期、周围型GGN 且直径≤3 cm 的肺腺癌患者，当手术切缘﹥2 cm 或大于所含结节的直径时，采取亚肺叶切除，进行5 年随访，结果发现，pGGN 组和PSN 组患者的5 年无复发生存率分别为99.8%和93.0%，5 年总生存率分别为100%和98.3%，为了继续研究切除范围对预后的影响，该研究还发现，351 例实性成分≤2 cm 且结节直径≤3 cm 的PSN 患者亚肺叶切除和肺叶切除术后的5 年无复发生存率分别为95%、93.6%，实性成分≤2 cm且2 cm﹤结节直径≤3 cm患者亚肺叶切除和肺叶切除术后的5 年无复发生存率分别为88.9%、90.0%，差异均无统计学意义（P﹥0.05），因此作者认为结节直径≤3 cm、实性成分≤2 cm 可作为GGN 患者亚肺叶切除更合适的选择。

手术切除后的GGN，无论是AIS、MIA 还是IAC，预后均较好，很少出现淋巴结转移的情况。Wang 等[34]分析了327 例ⅠA 期周围型肺癌患者的临床资料，所有患者均行肺叶切除术和系统性淋巴结清扫术，其中仅26 例（7.95%）患者发生淋巴结转移，pGGN 或GGN 为主的患者均无淋巴结转移。Li等[35]研究纳入304 例接受手术切除的、直径﹥3 cm且持续存在GGN的肺腺癌患者，仅6例发生淋巴结转移，总发生率为2.0%，且此6 例均表现为直径﹥3 cm、以实性为主的GGN。对于满足手术指征的GGN，多数可采用亚肺叶切除，且美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）不建议对Ⅰ期肺癌进行术后辅助化疗，除非Ⅰ期肺癌具有高危因素，例如含有低分化成分，如Ⅰb 期微乳头优势型、实性优势型或合并淋巴结转移的患者可以考虑辅助化疗。

6 基因突变对预后的影响

肺腺癌的发生与基因表达和遗传因素有关，控制特定肿瘤基因的表达可以达到个体化治疗的效果。因此，对于发现基因突变的肺癌可选择基因靶向治疗，为个体化治疗和预后分层提供必要的信息。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变状态已成为NSCLC 治疗中最重要的因素之一[36]。EGFR 突变从不典型增生到侵袭性腺癌中被广泛检测到，与GGN 的生长有关。Wei 等[37]研究分析了22 例含有GGO 成分的肺腺癌的基因突变，EGFR 是最常见的突变基因，突变率为51%，其次是肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）（18%）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（10%）、ROS原癌基因1（ROS proto-oncogene 1，ROS1）（6%）和Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）（6%），进一步按照GGN 成分大小分为不同亚组，结果发现，各亚组间EGFR 突变率比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），这意味着EGFR 突变在早期肺癌中是一个驱动基因，并且在肿瘤进展过程中未发生显著变化。Nakamura 等[38]进 行DNA 检 测 发 现，EGFR 突变率在AIS 和MIA 中均较高且类似，在其他IAC 亚型中的突变率较低。EGFR突变阳性的发生率在女性患者、无吸烟史的患者、小肿瘤（﹤3 cm）患者、分化良好的肿瘤如腺泡型和乳头型患者中较高。

近年来，随着肺癌筛查的普及和高分辨CT（high resolution CT，HRCT）的广泛应用，多发GGN的检出率不断提高，多发GGN 经基因检测证实在基因和肿瘤发生上具有巨大的异质性，各病灶基因突变存在差异且独立发展，因此可以肯定多发GGN 为多原发病灶而不是转移病灶[39]。以多发GGN 为主要表现的同时，多原发肺癌成为一种特殊类型的肺癌，尽管此类肺癌仍为惰性，但临床处理非常棘手。Qu 等[40]回顾性分析了70 例术后诊断为多原发性肺腺癌的患者，共161 个病灶，84.4%为GGN，其中108 个结节中检测到EGFR 突变，中位随访29 个月后，3 年总生存率和无复发生存率分别为94.4%和86.0%，预后良好，因此该研究认为，检测EGFR 突变可防止对组织学相似的多原发肺癌患者进行不必要的辅助治疗，可积极对这些患者进行手术切除。

在临床实践中，对于表现为多发GGN 的多原发肺癌患者，可选择对未切除的GGN 进行监测及手术或立体定向放疗，但许多肺功能和耐受性较差的患者建议采用保守治疗[39]。由于肺癌患者中携带EGFR 突变的比例很高，部分学者认为对EGFR突变的早期肺癌进行术后辅助靶向治疗是可行的。Cheng 等[41]研究纳入了143 例多原发肺癌患者，这些患者切除了至少1 个EGFR 突变病灶且有1 个或多个残留的恶性GGN（﹤3 cm）。其中66 例患者（134 个未切除病灶）接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）（包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼及奥希替尼等）辅助治疗，其余77 例患者仅接受观察。进行EGFR-TKI 治疗的134 个病灶中，32 个病灶缩小，反应率为23.9%，20 个病灶缩小至少30%，客观缓解率为14.9%，7 个病灶增长，95 个病灶无变化。结果表明不同病灶亚组治疗后反应率差异明显：病灶直径≥8 mm的患者较﹤8 mm 的患者治疗后反应率更高（42.9% vs 15.2%），病灶为PSN 的患者较pGGN 的患者治疗后反应率更高（34.0% vs 17.9%）；不同亚组患者的靶向治疗反应率差异也明显：剩余GGN 病灶最大直径≥8 mm 的患者较﹤8 mm 的患者治疗后反应率更高（58.6% vs 13.5%），剩余病灶﹥2 个（最大5个）的患者较剩余病灶﹤2 个的患者反应率更高（54.2%vs 21.4%），主病灶分期为Ⅲ期的患者较Ⅰ～Ⅱ期的患者反应率更高（61.5%vs 26.4%）。最终该研究统计出结论，存在越多的残留病灶、最大残留病灶的直径越大及主病灶分期越高，对EGFR-TKI的治疗反应越好。

在肺腺癌中除最常见的EGFR 突变外，各界的研究者还针对GGN 相关的其他肿瘤基因进行追踪。Wu 等[42]通过深度测序技术发现，与肿瘤发生高度相关的部分基因拷贝数发生变化，只有两个基因（EGFR 和RBM10）发生了反复突变，RBM10 编码一种RNA 结合蛋白，并且在IAC 中经常发生失活突变，具有RBM10 突变的GGN 倾向于病理上的附壁生长特征，提示具有较好的预后。

7 展望

随着人工智能（artificial intelligence，AI）辅助诊断肺结节的发展，GGN 的检出率进一步提高，国内外学者已针对GGN 开展了大量研究。AI 依托深度学习与记忆可准确对GGN 进行分割并提取肺结节中重要的影像学特征，包括结节三维重建定位、长短径、结节最大与平均密度、体积、实性成分等特征，从而判断结节恶性概率与浸润程度，对GGN 进行智能随访，预测GGN 生长，实现辅助临床医师进行临床决策。随着AI 和机器学习的发展，AI 未来将提供更加客观的诊断结果，在进一步减轻临床工作压力的基础上，对GGN 进行综合分析，并结合预后特征进行精准决策。

8 小结

综上所述，GGN 附壁生长多见，高级别病理成分少，倍增时间慢，稳定期长，很少发生淋巴结转移，因此磨玻璃成分是肺腺癌预后较好的标志。PGL、AIS、MIA 的预后较好，不含微乳头成分及实性成分患者的5 年无复发生存率可达100%，表现为pGGN 或实性成分较少的PSN IAC 患者的5 年生存率约为100%，术后5 年无复发生存率为100%，而结节较大且C/T﹥0.5 的GGN，侵袭性也较相同大小的实性肺癌弱，预后较好，5 年无复发生存率也可达90%以上。结节直径≤3 cm 且C/T≤0.5 的GGN 可选择亚肺叶切除，结节较大且实性成分较多的肺腺癌可选择性进行肺叶切除，若无高危因素则不建议术后辅助治疗。基因方面，EGFR是GGN 最常见的突变基因，多发GGN 经基因检测证实在基因和肿瘤发生上具有巨大的异质性，各病灶基因突变存在差异。未来可以将上述多种预后因素与AI 和深度学习相结合，对GGN 进行个体化管理，精准选择干预时机。