浅表食管癌内镜黏膜下剥离术术后追加治疗的研究进展

邱祥南综述，孙向东审校

东部战区总医院放疗科，南京 210000

食管癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率居全球第七位，病死率居第六位[1]。随着内镜诊断技术的发展，浅表食管癌的检出率明显升高，且通过颈胸部增强CT、颈部超声、正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT、超声引导下淋巴结穿刺活检的联合应用，使术前淋巴结转移诊断的灵敏度和特异度明显提高，因此，cT1N0M0期浅表食管癌患者诊断率逐年提高。浅表食管癌浸润深度仅限于黏膜固有层的患者后期淋巴结复发风险极低，浸润深度至黏膜肌层（T1a-mm）患者的后期淋巴结转移率为9%，浸润深度至黏膜下层上1/3（T1b-sm1）患者的后期淋巴结转移率为16%，浸润深度至黏膜下层中1/3（T1b-sm2）、黏膜下层下1/3（T1b-sm3）患者的后期淋巴结转移率均﹥30%[2-4]。因此，浸润深度至黏膜固有层的早期食管癌患者可行内镜下切除术，术后无需追加治疗且可达到临床治愈。但对于浸润深度至T1a-mm及黏膜下层的浅表食管癌患者来讲，因其后期具有较高的淋巴结转移风险，既往主要采用根治性食管切除术联合淋巴结清扫术治疗，但手术侵袭性较高，且患者术后易发生反流或吻合口狭窄。

内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是一种先进的内镜切除形式，可以整体切除更大的黏膜病变，并进行更精确的组织学评估，帮助患者保留器官，提高生活质量。2021 年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）食管癌诊疗指南指出，目前ESD手术适应证已扩展至浸润深度至T1a-mm和T1b-sm1的食管癌患者。研究显示，浸润深度至T1a-mm、T1b-sm1的食管癌患者单纯接受ESD 术治疗的3 年无复发生存率（relapse-free survival，RFS）为57.8%～91.5%[5-7]。因此，为改善浅表食管癌患者的预后，部分患者ESD 术后需要追加治疗。目前，追加治疗的手段主要包括食管癌根治性手术联合淋巴结清扫术、放疗及同步放化疗等，本文对近年来浅表食管癌患者ESD 术后追加治疗的研究进展进行综述。

1 pT1aN0M0期食管癌患者ESD 术后追加治疗的必要性

2020 年，一项随机对照临床研究显示，与行单纯ESD 术患者相比，pT1a期食管癌ESD 术后追加放疗患者的肿瘤特异性生存率和总生存率虽差异均无统计学意义，但追加放疗可显著减少食管黏膜内肿瘤的复发风险。因此，初次ESD 术后追加放疗对于一些不适合进行复发后二次ESD 术的pT1a期食管癌患者来讲是一种可选的治疗策略[8]。

日本的一项回顾性分析结果显示，对于pT1b期或浸润深度至T1a-mm伴淋巴脉管侵犯的患者，ESD术后追加同步放化疗患者的3 年总生存率高于根治性放化疗患者（90.0% vs 63.2%），根治性放化疗患者的局部复发率高于ESD 术后追加同步放化疗的患者（19% vs 0%，P=0.029）[9]。Yoshimizu 等[10]研究也显示，ESD 术后追加放化疗患者的5 年RFS 明显高于根治性放化疗患者（85.1% vs 59.2%，P﹤0.01）。可能原因为：ESD 术完全切除原发肿瘤可以减少术后放化疗的局部失败风险；ESD 术后放化疗相比于根治性放化疗可以减少对肿瘤瘤床的辐射剂量，从而减少与辐射相关的不良反应，改善患者的生活质量。

2 T1a-mm 和pT1b 期浅表食管癌患者ESD 术后选择追加治疗的选择

日本开展的一项多中心、前瞻性研究共纳入了87 例T1b期（T1b-sm1、T1b-sm2）或T1a期伴淋巴脉管侵犯的食管癌患者，结果显示，ESD 术后追加同步放化疗患者的3 的总生存率为90.7%，3 年无进展生存率为89.7%，推测这可能与根治性手术的疗效相媲美[11]。另一项研究也认为，ESD 术后追加同步放化疗治疗T1a-mm、T1b期食管癌患者的疗效不逊于ESD术后追加根治性手术，二者的无病生存率无显著差异[12]。2019 年一项回顾性研究纳入52 例T1b期食管癌患者，19 例ESD 术后行根治性手术（作为手术组）、33例ESD 术后行同步放化疗（作为放化疗组），结果显示，手术组患者的3年总生存率（100%vs 90.4%）和3 年RFS（100% vs 87.4%）、5 年总生存率（89.5% vs 80.3%）和5 年RFS（89.5% vs 70.4%）均略高于放化疗组，但差异均无统计学意义（P﹥0.05）[13]。有研究显示，ESD 术后追加同步放化疗和追加手术作为T1b期、脉管侵犯或切缘阳性的食管鳞状细胞癌患者的补充治疗均可以较好地控制疾病进展，总生存率无明显差异（P=0.46）；但同步放化疗患者的疾病特异性生存率低于追加手术患者（P=0.042），且同步放化疗患者中有4例≥T1b-sm2同时合并脉管侵犯的患者死于食管癌[14]，因此对于浸润深度≥T1b-sm2合并脉管侵犯的食管癌患者建议ESD 术后追加手术治疗。上述研究均为日本的回顾性分析，2019年上海胸科医院开展了一项多中心、随机、开放的Ⅲ期试验（Ad-ESD trail），比较T1bN0M0期食管癌患者ESD 术后追加同步放化疗和追加手术患者的生存率及生活质量差异，目前研究还在进行中，期待后续中国临床试验的结果[15]。

目前，ESD 术后追加放疗方面的研究大多为同步放化疗，追加单独放疗的研究较少，这可能是因为T1a-mm和pT1b期食管癌患者淋巴结转移率较高，联合化疗可以降低淋巴结转移率、提高放疗疗效。目前，常用的同步化疗方案为5-氟尿嘧啶联合顺铂[8,11,13-14]。

3 浅表食管癌ESD 术后追加同步放化疗的放疗靶区勾画及放疗剂量

研究显示，pT1a期食管癌患者ESD 术后复发模式主要为食管管腔内复发，无区域淋巴结转移及远处转移，因此追加放疗的靶区可能仅局部照射即可，无需淋巴结引流区的预防照射；研究中实际照射剂量为40.0～66.4 Gy，中位剂量为59.4 Gy，作者解释因没有共识或指南参考，因此在研究的早期阶段为获得最好的局部控制率，参考了根治性放疗的处方剂量（约60 Gy），后期随着经验的积累，照射剂量逐渐降低至50.4 Gy/28 f[7]。T1a-mm、T1b-sm1期食管癌患者ESD 术后区域淋巴结复发率为29%，追加放疗靶区包括淋巴结引流区，如锁骨上、上纵隔等[5]。术后1～2 个月行内镜随访，确认ESD 术导致的溃疡瘢痕化后即开始放疗，定位前在内镜下于食管瘢痕上下界标以银夹标记瘤床。靶区为瘤床及淋巴结引流区，胸上段的淋巴结引流区包括锁骨上、上纵隔、食管旁，胸中段的淋巴结引流区包括食管旁和上纵隔；胸下段的淋巴结引流区包括食管旁，放疗剂量为40 Gy/20 f，切缘阳性的加量为10 Gy/5 f[11]。一项比较ESD+放疗与根治性放化疗治疗T1a-mm、T1b期浅表食管癌的疗效研究显示，93.7%的ESD 术后行同步放化疗患者予以长T 野照射，包括双侧锁骨上、全纵隔、胃小弯、腹膜后淋巴结引流区域，照射剂量为40 Gy/20 f，阳性切缘局部推量至50 Gy[8]。颈、胸上段食管癌预防性淋巴结引流区包括双侧锁骨上、上纵隔气管旁、食管旁（短T 形），胸中段预防性淋巴结引流区包括所有纵隔气管旁、食管旁、心包旁淋巴结（Ⅰ型），胸下段淋巴结预防性引流区包括胸中段食管癌所有区域淋巴结、胃小弯淋巴结和腹膜后（Ⅰ型）[12]。在Ad-ESD trail 研究中，淋巴结引流区照射范围设定：胸上段包括食管旁、双侧锁骨上和纵隔淋巴结引流区，胸中段包括食管旁淋巴结引流区，胸下段包括食管旁、胃小弯、腹膜后淋巴结区域；阳性切缘放疗剂量为60.20 Gy/2.15 Gy，瘤床和选择性淋巴结区域剂量为50.4 Gy/1.8 Gy[15]。由此可见，虽然各研究对T1a-mm和T1b期浅表食管癌ESD 术后追加放疗的靶区不一致，但一致的是各研究均进行了相应高危淋巴结引流区照射，以预防浅表食管癌区域淋巴结转移。

4 ESD 术后追加同步放化疗的并发症

ESD 术后并发症包括食管狭窄、食管微小穿孔、食管出血、胸骨后疼痛等，其中比较常见和严重的并发症是食管狭窄[10,16]。食管狭窄多见于内镜下食管肿瘤切除后黏膜缺损≥2/3 食管周长的患者[2,17]，追加同步放化疗是否会导致或加剧食管狭窄是放疗科医师关注的重点。既往研究均表明，与未追加放化疗相比，浅表食管癌患者ESD 术后追加放化疗并未提高食管狭窄的发生率[5,7]。无论浅表食管癌患者ESD 术后是否接受放疗，黏膜缺损累及﹤3/4 食管周长的患者均未出现治疗相关狭窄，ESD 术后黏膜缺损纵径较长，且多发原发肿瘤患者的食管狭窄发生率较高[5]。对pT1a期食管癌患者来讲，ESD 术后黏膜缺损长度﹥3/4 食管周长是ESD 术后食管狭窄的高危因素，而追加放疗不是狭窄的高危因素[7]。因此，根据目前的研究结果，浅表食管癌患者ESD 术时应充分评估食管黏膜缺损范围，以避免患者因食管狭窄导致营养不良风险升高和生活质量下降，ESD 术后追加放化疗不会提高食管狭窄的发生率。有研究指出，ESD 术后食管狭窄的预防方法包括：ESD 术后3 天进行预防性内镜下球囊扩张术，每周重复1 次直至黏膜缺损愈合，可有效预防ESD 术后黏膜缺损﹥3/4 食管周长的患者后期发生食管狭窄[18]；ESD 术后3、7、10 天预防性内镜下注射肾上腺皮质激素类药物——曲安奈德，可降低ESD 术后黏膜缺损﹥3/4食管周长患者的食管狭窄发生率（19% vs 75%）以及狭窄后的内镜下球囊扩张术次数（1.7 次vs 6.6次），这些预防措施比形成狭窄后再进行治疗的效果要好[19]。

5 高龄浅表食管癌患者ESD 术后的最佳治疗策略

目前关于高龄浅表食管癌患者ESD 术后的最佳治疗策略的研究较少。日本的一项多中心回顾性队列研究纳入了360 例年龄≥75 岁的高龄浅表食管癌患者，结果显示，ESD 术后淋巴结转移风险较高（淋巴脉管侵犯、黏膜下侵犯、阳性或不确定的垂直边缘）的患者中，追加治疗与未追加治疗患者的3 年总生存率（93.4% vs 87.6%，P﹥0.05）和3年疾病特异性生存率（100% vs 96.3%，P﹥0.05）均无明显差异，因此，对≥75 岁、有合并症的高龄浅表食管癌患者来讲，ESD 术后不进行追加治疗的密切随访可能是一个合适的选择[20]。这可能与高龄患者往往合并症较多、因其他原因死亡的风险较高、预期寿命有限、体力状况较差、追加治疗的耐受性较差有关，因此追加治疗可能不具有延长生存期的价值。

6 小结与展望

ESD 术是治疗早期浅表食管癌的重要手段，ESD 术后追加放疗可以降低T1a-mm和T1b期ESD 术后早期食管癌患者的肿瘤复发率，提高局部控制率，且生存获益并不逊于ESD 术后追加手术，但对一些有高危因素的患者来讲，追加手术相比于追加放疗有一定的局部控制优势。随着肿瘤浸润深度的增加，淋巴结转移的发生风险也逐渐上升，因此对于T1a-mm和T1b期早期食管癌患者，ESD 术后追加放疗的靶区建议包括相应的淋巴结引流区。目前，一些ESD 术后追加治疗的相关临床研究正在进行中，期待后续研究结果可以为临床患者治疗方案的制订提供更具体的方向。