儿童罹患胰腺炎的危险因素研究进展

方秋洁 综述，詹 学 审校

(重庆医科大学附属儿童医院消化科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心(重庆)/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

胰腺炎可分为急性胰腺炎(AP)、急性复发性胰腺炎(ARP)、慢性胰腺炎(CP)。临床上诊断 AP 需符合以下3项中的2项：(1)与 AP 相符合的腹痛；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶值大于或等于正常上限的 3 倍；(3)影像学检查符合 AP 影像学改变[1]。有报道称，9%～35%的 AP 儿童可能发展为 ARP 和 CP[2]。ARP 是指急性胰腺炎发作至少2次以上，发作间期淀粉酶或脂肪酶完全正常。CP 是指胰腺炎反复发作，并伴有外分泌或内分泌功能不全的特征性影像学表现[1]。在1/5以上的儿童病例中，胰腺炎是由1个以上的促发因素引起的[3]。因此，将“胰腺炎的病因”的提法改为“诱发胰腺炎的危险因素”更为合适。研究发现，引起 AP的危险因素主要为胆道阻塞、药物、特发性因素、全身性疾病、感染，由基因突变、代谢、创伤等因素引起的儿童AP并不常见[4]。在15%～30%的患者中，AP的病因仍不清楚，此时被定义为特发性急性胰腺炎(IAP)[5]。ARP及CP的危险因素则主要为基因突变、胆道阻塞、药物、代谢、自身免疫性疾病等[4]。

1 胰胆管系统异常

在罹患AP的儿童中有5%～20%可发现与胰腺炎相关的胰腺异常。引起胰腺炎的胰腺异常多见于胰腺结构异常(如胰腺分裂、环状胰腺和胰胆管交界处异常等)和胰腺肿瘤，其中最常见的是胰腺分裂。人群中大约7%存在胰腺分裂，绝大多数不会发展为胰腺炎。但有报道表明，罹患ARP和CP的儿童，胰腺分裂的患病率高于普通人群[6]。

胆道异常(如先天性胰胆管发育异常、胆总管囊肿、先天性Oddi括约肌异常、胆总管缺失、胆道结石/淤泥、胆囊炎、胆管炎、壶腹梗阻、胆道寄生虫和肿瘤等)也可诱发胰腺炎[7-9]。胆源性胰腺炎是目前儿童AP最常见的病因，占所有病例的3%～30%[10]，而只有极少数ARP或CP可归因于胆源性胰腺炎。磁共振胰胆管造影术(MRCP)是一种有价值的非侵入性成像工具，可用于诊断肝内和胰管异常、胆总管异常、胆总管结石症、狭窄、胰分裂及胰腺或胆道肿瘤，相对于内镜逆行胰胆管造影(ERCP)消除了造影剂和放射线对患者的风险[11]。

2 药物因素

药物被认为是儿童胰腺炎的常见危险因素，占病例总数的1/4，而与药物相关的 AP 病例中约有1/3同时具有其他危险因素[12]。对于药物引起的胰腺炎，可能存在 3 种情况：(1)药物本身的分子结构；(2)药物使用不当，例如对乙酰氨基酚、红霉素和卡马西平引发的AP被认为与药物过量相关；(3)在具有其他特定的胰腺炎危险因素的患者中，药物只是作为一个辅助致病因素起作用[13]。与儿童胰腺炎最相关的3种药物是天冬酰胺酶、 类固醇激素、丙戊酸；此外，巯嘌呤、磺胺甲噁唑、他克莫司、某些抗生素 (如甲硝唑、红霉素、四环素和环丙沙星等[14])、阿片类药物、降血脂药物、降压药物、降糖药物、抗逆转录病毒药物、卡马西平、硫唑嘌呤、5-水杨酸类和异烟肼，也可诱发药物性胰腺炎[7,13,15-17]。

3 遗传及基因

遗传因素在儿童 AP 病因中所占比例不到 10%，但占 ARP 病因中的 50%及 CP 病因中的 75%以上[18]。据报道，与胰腺炎有关的基因突变发生率为 36%～73%[19]。在 ARP 及 CP 时(特别是小于3 岁的患儿)，诊断评估中应考虑某些遗传性疾病，包括阳离子胰蛋白酶原(PRSS1)基因突变、丝氨酸蛋白酶抑制剂 Kazal 1 型(SPINK1)基因突变，囊性纤维化跨膜调节基因异常(CFTR)、胰凝乳蛋白酶 C (CTRC)基因突变、钙敏感受体基因突变等[11,20]。VUE 等[21]对 91 例胰腺炎患儿(包括 77 例 ARP 、14 例CP)进行回顾性研究，其中 69 例进行了基因检测，发现 33/69 例(48%，包括 26例ARP 、7例 CP)至少存在以下一种突变：PRSS1(7/69例，10%)、CFTR(21/69例，30%)、SPINK1(3/69例，4%)、SPINK1/CFTR杂合突变(2/69例，3%)。该研究认为，儿童ARP和 CP 的1/3可能存在 CFTR 、SPINK1 或 PRSS1 基因突变。另有报道提出，羧肽酶 A1(CPA1)、羧基酯脂肪酶(CEL)、羧基酯脂肪酶杂合子(CEL-HYB)等基因的突变也与胰腺炎有关[7]。而 PRSS1、CTRC基因、CPA1 使儿童更易患早发性 CP[18,22]。在CP病例中，携带突变的 CPA1 在年龄小于 10 岁患儿组中所占比例更高。

4 全身性疾病

在 AP 患儿中约有1/3由全身性疾病引起[10]。有报道，在儿童中全身性疾病包括休克、镰状细胞病、败血症、溶血尿毒综合征、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、川崎病、炎症性肠病、糖尿病酮症酸中毒等均可诱发儿童胰腺炎[7,23]。最常见的与胰腺炎相关的全身性疾病是败血症、休克、溶血性尿毒症综合征和系统性红斑狼疮[10]。继发于过敏性紫癜的AP极为罕见[24]。很少有文献研究川崎病与胰腺炎的关系，川崎病并发胰腺炎的实际发病率尚不清楚。BOTTI等[25]总结了既往发布的川崎病并发胰腺炎的临床资料，发现男性较为多见，发病年龄大多较晚，平均年龄约为6岁。KANDULA 等[26]在一项回顾性研究中分析了 0～3 岁儿童发生胰腺炎的病因，发现全身性疾病是胰腺炎的最常见病因，尤其是溶血尿毒综合征。某些全身性疾病发生胰腺炎不止与疾病本身有关，有可能与疾病治疗过程中使用药物有关，例如系统性红斑狼疮使用糖皮质激素，炎症性肠病使用 5-氨基水杨酸、 硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等均可能诱发胰腺炎。

5 感 染

感染因素在引发儿童 AP 的因素中所占比例小于10%[5]。感染因素中包括病毒、细菌、真菌及某些特殊病原感染。最常见引起胰腺炎的是病毒，如轮状病毒、柯萨奇病毒、人肠道病毒 71 型(EV71)、腺病毒、甲型 H1N1 流感病毒、登革热病毒、腮腺炎病毒、水痘带状疱疹病毒、肝炎病毒(包括甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒)、巨细胞病毒、EB 病毒、 HIV 病毒均可诱发急性胰腺炎[7,27-35]。在所有类型的肝炎病毒中，乙型肝炎病毒是与AP相关的最常见病毒，通常发生在肝移植术后患者中，可能是移植后患者的免疫抑制治疗引发了胰腺炎。在一项包括 27 例进行肝移植的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者的研究中，有 4 例在移植后发生了 AP[36]；腮腺炎病毒是一种单链 DNA 副黏病毒，可导致学龄儿童和青少年腮腺炎和睾丸炎，有时可并发脑膜脑炎和胰腺炎；而巨细胞病毒引发的胰腺炎较少见[36]。此外，寄生虫(如胰腺及胆道蛔虫)、沙门氏菌肠炎、弯曲杆菌肠炎、肺炎支原体感染、胰腺白色念珠菌感染也可引发胰腺炎[7,37-41]。

6 代谢紊乱

代谢因素在儿童 AP 中占 5%～ 10%[4]。儿童胰腺炎常见的代谢危险因素包括高甘油三酯血症、高钙血症等，其他较罕见的代谢风险因素包括甲基丙二酸血症、丙酸血症和某些尿素循环紊乱，例如鸟氨酸氨基甲酰基转移酶缺乏症[13]。

6.1高甘油三酯血症 高甘油三酯血症导致 AP 的病例占 2%～4%[42]。甘油三酯水平大于或等于1 000 mg/dL通常被认为是 AP 的绝对危险因素，但当高于 500 mg/dL 水平时，罹患胰腺炎的相对风险也会增加[43]。肥胖与甘油三酯水平相关，但目前尚未发现体重指数(BMI)升高或肥胖与胰腺炎发生的风险有关[44]。在家族性高甘油三酯血症和反复发作的 AP 患者中，应考虑脂蛋白脂肪酶 (LPL)和载脂蛋白 C-Ⅱ的遗传缺陷；家族性乳糜微粒血症综合征(主要特征是血清甘油三酯水平明显升高)主要是由 LPL 基因的突变引起，患 AP 的风险增加[45]。

6.2高钙血症 高钙血症(即血清总钙大于10.7 mg/dL)最常见原因是甲状旁腺腺瘤导致的原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)。PHPT 患者中胰腺炎的患病率为3%～15%[13]。还有其他可引起高钙血症的因素与胰腺炎有关，有研究发现，在心脏外科手术期间大量静脉内钙暴露或使用胃肠外营养会导致胰腺炎[46]。急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿中钙动员激素的异位分泌也与胰腺炎有关[47]。

7 其 他

淋巴瘤是 AP 的罕见原因。原发性胰腺淋巴瘤的特征是仅胰腺受累，这类以 AP 起病的淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的 2%以下。当患儿影像学提示胰腺弥漫性增大时应注意除外淋巴瘤[48]。

创伤在儿童 AP 病因中占 10%～20%。胃十二指肠溃疡穿孔可导致胰腺炎；腹部创伤如车祸创伤、虐待、腹部被撞击等也是胰腺炎的病因[49]。

自身免疫性胰腺炎(AIP)在儿童中定义并不明确，是 AP 的罕见原因，更常见于 CP[50]。儿童 AIP 可发生在任何年龄，但最常见于青春期；主要表现为腹痛、梗阻性黄疸；AIP 儿童的血清IgG4 可能正常；约1/4可能会诱发其他炎症性疾病如溃疡性结肠炎、克罗恩病；目前皮质类固醇激素(如泼尼松龙)常作为其治疗的一线药物[51]。

综上所述，目前认为，胰胆管系统异常、药物、遗传及基因突变、全身性疾病、感染、代谢紊乱等均可诱发儿童胰腺炎，对于 ARP 或 CP 则有必要进行基因检测，尤其应关注 CFTR 、SPINK1 或 PRSS1，以及 CPA2 和 CPA1 基因突变。