七氟烷在新生儿麻醉诱导和中深度镇静中应用研究进展

方 静 综述，韦 红 审校

(重庆医科大学附属儿童医院新生儿科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心(重庆)/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室,重庆 400014)

七氟烷作为理想的吸入型麻醉剂，具有低溶解度、利于麻醉诱导、操作简便、麻醉深度和清醒速度易于调控等特点。目前大多数研究主要集中在小儿手术应用七氟烷吸入的效果及安全性，国内外对七氟烷用于新生儿中深度镇静的应用研究较少。本文就七氟烷在新生儿麻醉诱导和中、深度镇静中应用的研究进展予以阐述。

1 七氟烷在新生儿麻醉诱导中的应用必要性

围产医学的快速发展使新生儿存活率增高，为了协助诊治疑难危重患儿，往往需要完善各种影像学、功能性及穿刺性检查、介入性操作或外科手术治疗等。新生儿本身属于特殊群体，基础情况差、器官功能不成熟且无法配合，对于需要熟睡完成的检查，口服或者纳肛给药起效时间较慢、镇静深度不够，可能影响检查的顺利完成，二次给药剂量难掌握且不安全；对于需要麻醉诱导的手术治疗，传统静脉麻醉需要提前建立静脉通道，虽然能较长时间维持麻醉状态，但增加了药物毒性的风险，也有可能影响手术的顺利实施。因此，为了尽量保护新生儿免受于静脉麻醉的伤害，或对传统镇静方式失败后的补救，吸入麻醉技术无创伤、无疼痛、麻醉诱导速度快、安全并有效，可以避免上述问题。此外，新生儿肺组织血流丰富，能使吸入麻醉药物聚集，起效快，且吸入麻醉药物在人体内大部分经肺原型排出,能减轻肝肾功能的损害，与静脉麻醉诱导相比较，七氟烷具有更好的药理学特性和吸入式麻醉剂的理想特性。患儿受益且家长也更容易接受，因此七氟烷吸入对新生儿的麻醉诱导和中深度镇静的应用更加具有优势和积极意义。

2 七氟烷的药理学特点

七氟烷在常温常压下为芳香味、无色、甜味、无刺激性和腐蚀性的液体，在标准温度和压力下易挥发。其血/气分配系数为0.63，属于低溶解度气体，与其他的麻醉药物相比，七氟烷具有诱导快、恢复时间短、代谢能力强等优点，可以实现快速、平稳苏醒，对气道无刺激，对人体血流动力学和呼吸系统的影响小，基本无毒性反应，目前已被广泛应用于临床[1]。对于新生儿代谢不成熟和建立初始静脉通道给药困难，吸入麻醉通常是首选[2]。

3 七氟烷在新生儿临床应用的观察

近年来，有研究者发现七氟烷用于新生儿门诊短小手术、深静脉置管、气管插管、疼痛治疗等安全有效，将七氟烷运用于需要中深度镇静的核磁共振(MR)和超声检查方面也取得了良好的效果。国外一项多中心观察性研究为早产儿视网膜病变的激光光凝术确定最佳镇静/镇痛方案，对每个中心采用特定的镇静/镇痛方案：盐酸奥昔巴坦进行局部麻醉(L组)、静脉喷他佐辛(P组)、静脉注射芬太尼(F组)、吸入空气和氧气和七氟醚(AOS组)，比较各组的疼痛反应、生命体征和不良事件。结果提示从镇静/缓解疼痛的角度来看，AOS组即七氟烷吸入麻醉为最佳方案[3]。VIALET等[4]发现在新生儿中使用七氟烷进行深静脉置管是可行的，并达到了手术镇静的目的。国外也有研究表明，在新生儿气管插管中应用七氟烷麻醉减少了不良事件的发生，对新生儿安全有效，即使早产儿也有良好的耐受性[5]。GOMEZ等[6]在一项关于七氟烷用于新生儿重症监护病房中短暂疼痛手术的安全性及疗效的前瞻性观察研究显示，七氟烷推荐用于需要接受短时间侵入性手术的有自主呼吸或无静脉通路的患儿。通过持续监测呼吸和血流动力学变量及临床数据记录，评估其安全性和有效性。七氟烷用于39项手术，主要适应证为：玻璃体腔注射贝伐单抗、中心静脉插管和活检。35例(90%)有效控制了疼痛相关的表现，未发现重大不良反应，而主要的不良反应如低血压(8例)、氧饱和度下降(4例)和呼吸暂停(3例)的问题都可以通过减少或停止七氟烷的给药得以解决。在2项通过面罩吸入七氟烷应用于儿童和新生儿MR检查的回顾性临床分析中，研究者发现七氟烷在新生儿中深度镇静的检查方面取得了良好的效果，在儿童应用中即便有严重气道相关不良事件，但发生率极低，其中呼吸暂停12例[0.2%，95%可信区间(95%CI)：0.1～0.2]、气道阻塞16例(0.2%，95%CI：0.1～0.3)；总体而言，在密切监测患儿呼吸状况下可以安全有效地应用于磁共振成像(MRI)检查的患儿[7-8]。此外，七氟烷在小儿超声心动图检查中被证明也是安全有效的[9]。

联合用药可以充分发挥各种药物的优势，相应地减少了每种药物的剂量和不良反应，可以使麻醉更加安全和可控。越来越多的临床研究也证实了，七氟烷联合静脉麻醉或骶管麻醉较七氟烷单用效果更显著、更安全，对血流动力学影响较小，能降低镇静-激动评分(SAS)，降低术后躁动、呛咳等不良反应发生率，缩短了常规麻醉患儿的拔管时间、ICU停留时间和住院时间，节约了医疗资源[10-11]。对于需要时间长、难度大或骶管阻滞麻醉失败的腹股沟疝修补术手术患儿，吸入七氟烷可以帮助达到更满意的麻醉效果[12]。在低出生体重新生儿心脏手术中，使用七氟烷吸入麻醉诱导的超快通道麻醉不仅高效，还减少了围手术期阿片类药物和正性肌力药物的使用量，为患儿提供了更好的术后条件[13]。

4 七氟烷麻醉诱导的方式和吸入浓度

七氟烷麻醉方式包括肺活量吸入、潮气量吸入、逐渐增加浓度长时间吸入。在新生儿短小手术中的应用：喉罩下七氟烷吸入全身麻醉与气管插管下吸入相比更方便快捷，通气效果好，更易置入成功，不良反应事件发生率低、安全可靠[14]。杜文康等[15]观察了新生儿采用不同吸入方式的全身麻醉诱导效果，其通过将50例肠闭锁新生儿随机分为T组闭环靶控吸入七氟烷和F组新鲜气体控制吸入七氟烷，比较两组平均动脉压(MAP)、心率(HR)等指标发现T组患儿血流学受到影响更小，该研究表明采用闭环靶控呼出七氟烷是目前较为理想的麻醉方式，且有利于术后自主呼吸的快速恢复。

麻醉诱导快慢除了取决于血/气分配系数，另一因素是七氟烷的吸入浓度。有实践证明，七氟烷在小儿临床应用中，七氟烷吸入诱导浓度在4%～7%是临床推荐的合适浓度[16]。但新生儿作为特殊群体，其诱导的适宜浓度不同。朱诗利等[17]研究吸入不同浓度的七氟烷对足月新生儿进行麻醉诱导，探讨其对患儿循环及麻醉深度的影响，从而寻找到单纯七氟烷吸入的最佳浓度。研究表明，高浓度七氟烷吸入能够降低对患儿血压、心率的影响，患儿的疼痛消失时间、睫毛反射消失时间及插管时间更短，同时不良反应少，临床效果满意，安全性高。乔伟等[18]应用超声心动图进行心功能检测，对目前临床常用的6%、7%、8% 3种浓度七氟烷诱导对心功能的影响进行研究，结果表明6%、7%、8% 3种浓度七氟烷诱导均能造成新生儿及低龄婴儿左心功能下降，其中6%浓度七氟烷诱导对左心功能影响最小。从而也证实了6%七氟烷诱导是临床推荐的合适浓度。

5 七氟烷在新生儿临床应用的有效性和安全性——对机体影响

5.1对呼吸系统的影响 庞登戈等[19]对吸入七氟烷和其他不同麻醉药物的危重新生儿术中及术后肺表面活性蛋白 A(SPA)、SPB及氧合指数(OI)检测结果显示，吸入七氟烷能减轻危重新生儿术中炎性介质的释放，进一步间接改善肺泡的氧合功能及肺顺应性，自主呼吸恢复快、拔管所需要的时间减少，从而减少术后肺炎等并发症的发生。但土耳其一项为期两年的临床对照试验结果显示，在接受早产儿视网膜病变(ROP)手术治疗的早产儿中，常规镇静、镇痛给药相比较于七氟烷诱导的全身麻醉更能减少ROP 术后机械通气的需要[20]。

5.2对循环系统的影响 MICHEL等[21]通过回顾性研究瑞芬太尼静脉输注与七氟烷吸入早产新生儿、足月新生儿和2岁以内儿童的影响，记录手术前和手术后HR、MAP，结果显示，在麻醉期间三组的MAP和HR均无差异，表明瑞芬太尼-七氟烷麻醉有稳定心率和血压的作用。然而近年来，王凌飞等[22]的一项临床研究结果中显示，新生儿在使用七氟烷之后其外周的阻力就会下降，即血压会出现不同程度的下降，但是该症状在停药之后会自动缓解或消失。七氟烷诱导还可以导致新生儿QT间期延长，但QT间期延长程度不受不同浓度的七氟烷诱导影响。在最近的一项临床研究中，尚志刚等[23]研究结果显示新生儿在接受七氟烷麻醉后，呼末二氧化碳分压(PETCO2)、血氧饱和度(SpO2)、舒张压(DAP)、收缩压(SAP)、MAP 等均在正常范围，证实了七氟烷诱导速度快，对血液动力学指标影响不明显。在一项前瞻性随机试验中，对接受心脏手术的患儿在吸入七氟醚和接受氧气-空气混合物对照，分析病程及心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)浓度，发现吸入七氟醚组对术后cTnⅠ释放没有明显影响，有利于接受心脏手术患儿的康复[24]。

5.3对神经系统的影响 越来越多的动物实验证实，七氟烷有一定的神经毒性，可诱导发育中的大脑发生凋亡性神经变性，同时也在研究中发现促红细胞生成素(EPO)、地塞米松、与麻醉性气体氙气合用、治疗性低温、右美托咪定可以减轻七氟烷所造成的神经毒性，对远期学习记忆功能产生保护作用[25-28]。近期国外一项前瞻性、观察性临床试验研究中，研究者对51例0～37个月需要进行手术的儿童予以七氟烷或异丙酚全身麻醉，记录等电位脑电图时间的出现、次数、持续时间和百分比，通过分析结果显示在63%(32例)的患儿中观察到等电位脑电图，提示等电位脑电图情况常见于接受七氟醚或异丙酚麻醉的婴幼儿[29]。国外曾经报道1例新生儿七氟烷麻醉后癫痫发作[30]，而最新的2项随机、前瞻性临床研究结果中显示，七氟烷吸入麻醉期间脑电图上出现癫痫样电位，但并不导致双频指数(BIS)的变化，不影响实际的麻醉深度[31-32]。躁动谵妄可能与中枢神经系统特定反应有关，也可能与早期出现疼痛有关，但具体机制还不清楚。目前尚缺乏较好的预防措施，临床上不断尝试联合运用其他药物来减轻这一并发症。在《柳叶刀》发表的一项国际多中心随机对照前瞻性试验中，对澳大利亚、意大利、美国、英国、加拿大、荷兰和新西兰的28家医院中胎龄26周以上年龄小于60周拟行腹股沟疝气手术的婴儿接受清醒区域麻醉药物或七氟烷类全身麻醉药物，随机进行神经发育评估，即5岁时在Wechsler量表和智力初等量表第三版(WPPSI-Ⅲ)上的全面智力商(FSIQ)，研究结果显示婴儿期初次全身麻醉少于1 h不会改变5岁时的神经发育结局[33]。目前，七氟烷对新生儿神经系统的影响仍缺少大量临床研究，还需进一步试验探究。这对于接受七氟烷麻醉的新生儿的安全性及推动七氟烷在新生儿麻醉和镇静中的应用具有重要意义。

5.4其他 邢娜等[34]在一项通过分析七氟烷吸入麻醉组和静脉麻醉组外周静脉血的肌酐、尿素氮和尿液中尿糖和尿蛋白，并测定尿维生素A结合蛋白、β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶浓度的研究中表明，低出生体重新生儿吸入七氟烷麻醉对术后肾功能无明显影响。目前有研究表明，七氟烷对小儿食管下段括约肌功能的影响较小，其维持了食管括约肌的功能稳定，有镇吐作用，减少了小儿麻醉诱导呕吐和误吸，对门诊小手术术后患儿饥饿的影响小[35]。钟晓春等[35]将30例新生儿分为七氟烷吸入麻醉和静脉麻醉组,比较发现在七氟烷吸入麻醉的患儿中，术后苏醒期躁动的发生率更高，术中使用右美托咪定可以减少术后躁动的发生。有临床分析也表明，右美托咪定联合七氟烷吸入在小儿MR检查中镇静成功率高,可缩短诱导、检查和苏醒时间，提高临床工作效率[36-37]。

6 小 结

七氟烷对气管刺激较小，麻醉诱导、维持和苏醒平稳而且迅速，麻醉深度容易调节，操作简便，且对心血管抑制反应轻，血流动力学相对稳定，对肝肾毒性反应小，对自主呼吸影响小，有一定肌肉松弛、抑制自主反射等作用[38]。基于新生儿解剖和生理发育特点，为减少药物对新生儿各个系统的损害，新生儿的麻醉诱导要求高效，作用时间短，快速而平稳苏醒，常选择简单、可控性强的麻醉药物。与静脉麻醉诱导相比较，七氟烷良好的药理学特性和当代吸入式麻醉剂的理想特性决定了其在新生儿麻醉诱导和中深度镇静应用中的优势。但七氟烷仍会诱发一定并发症。国内外关于七氟烷发育期大脑的影响等基础研究为麻醉期脑损伤临床研究及临床问题解决提供了新的思路。