中性粒细胞与淋巴细胞比值和急性视网膜坏死的相关性△

张 涛 白景山 陈 莉 周 强 陶 勇

急性视网膜坏死(ARN)是一种病毒感染性葡萄膜炎综合征。1971年Urayama等[1]首次描述ARN为急性全葡萄膜炎伴视网膜动脉周围炎，最终发展为弥漫性坏死性视网膜炎和视网膜脱离的一种综合征。ARN在不同性别和年龄人群中均可发病，年发病率为(5.0～6.3)/107[2-3]。ARN患者预后差，视网膜脱离造成视力损伤是最严重的并发症。因此分析视网膜脱离的病因及机制，及早预防、诊断和治疗，可有效改善患者预后。

外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是一项免疫炎症指标，目前已经报道了NLR与多种眼部疾病的关系[4]。ARN因其罕见性，无法进行大规模临床试验，目前还未见NLR与ARN的相关研究。本研究拟通过回顾性分析ARN患者及其健康对照者的临床资料，分析评估NLR与ARN的关系，以及ARN患者的其他临床特征。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组回顾性配对资料分析ARN患者和健康体检者的临床数据。选取自2017年7月至2021年10月于北京朝阳医院就诊的ARN患者27例(27眼)为病例组，性别、年龄与ARN患者完全匹配的同时期健康体检者27名(27眼)为对照组，两组受试者均为男15例，女12例。ARN诊断标准：根据1994年美国葡萄膜炎协会执行委员会的标准，即(1)视网膜周边部出现1个或多个灰白色坏死病灶，病灶边界相对清楚(图1)；(2)假如不使用抗病毒药物治疗，病变进展快速；(3)疾病呈环状进展；(4)伴有动脉受累的闭塞性视网膜血管病变；(5)玻璃体和眼前节出现显著的炎症反应(图2)。排除标准：(1)资料不全者；(2)伴随炎症性疾病、感染性疾病的患者。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，因属于回顾性研究，不需要患者签署均知情同意书，本课题通过首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会审核(编号：2018-科-125)。

图1 ARN患者眼底照相

图2 ARN患者眼前节炎症反应

1.2 方法根据医院病历系统，收集病例组和对照组受试者ID号、性别、年龄、外周静脉血中性粒细胞计数、外周静脉血淋巴细胞计数和外周静脉血血小板平均体积，并计算中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值(即NLR值)。此外，继续收集病例组患者患眼眼别、BCVA、眼压、是否发生视网膜脱离和感染病毒类型等基本资料，并进行不同性别亚组间比较。

两组受试者均进行裸眼视力、电脑验光矫正视力，非接触式的气动眼压及眼部B型超声检查。其中视网膜脱离主要表现为眼球后壁中高回声条带，条带常与视盘相连，条带上有时可看到不连续的裂孔，新鲜的视网膜脱离活动度较好，视网膜下呈低回声，如有出血，视网膜下呈中高回声。陈旧性视网膜脱离僵硬，活动度差。脱离范围广的视网膜，可呈宽漏斗、窄漏斗、闭合漏斗样改变。最后抽取患者的前房水通过聚合酶链反应进行病毒学检测，其阳性率普遍较高。

ARN的治疗可静脉输液阿昔洛韦或口服伐昔洛韦。经典的治疗方案为静脉注射阿昔洛韦(每天1500 mg·m-2)5～10 d，转为口服阿昔洛韦(800 mg,每天5次)4～6周。在给予全身治疗的同时，进行眼内抗病毒注射。

1.3 统计学分析所有资料经整理后，采用Excel建立数据库，数据导入SPSS 25.0进行统计分析。采用单个样本的Kolmogorov-Smirnov检验进行连续性变量的正态性检验，分别采用均数±标准差、中位数(第25%～75%分位数)和百分比表示正态分布的计量资料、非正态分布的计量资料和计数资料。分别采用配对样本t检验、Mann-WhitneyU检验和卡方检验对正态分布的计量资料、非正态分布的计量资料和计数资料进行两组受试者间的数据比较。采用单因素和多因素Logistic回归分析临床因素与视网膜脱离的关系，计算风险比率(HR)和95%置信区间(CI)。所有统计检验均为双侧检验，检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 基线资料27例ARN患者纳入研究，年龄中位数为50岁，其中男15例(55.6%)，女12例(44.4%)。所有患者中17例为水痘带状疱疹病毒感染，1例为巨细胞病毒感染，还有9例患者未行感染病毒类型检测。所有患者中9例发生视网膜脱离。男性亚组患者血小板平均体积明显高于女性亚组(P=0.038)，其他基线资料在男性亚组和女性亚组间差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表1)。

表1 所有ARN患者的基线资料

2.2 病例组与对照组受试者各指标比较对照组受试者中性粒细胞计数、淋巴细胞计数分别为(3.84±1.25)×109L-1、(2.71±0.97)×109L-1，与病例组患者差异均有统计学意义(P=0.009、0.025)(表1)；对照组受试者NLR(1.52±0.52)与病例组患者NLR(2.86±2.06)差异有统计学意义(P=0.002)(表2)。对照组受试者血小板平均体积为(10.72±1.11)fL,与病例组患者差异无统计学意义(P=0.283)(表1)。

2.3 视网膜脱离相关因素分析Logistic回归分析结果显示，中性粒细胞计数(OR=0.664，95%CI： 0.311～1.418,P=0.523)、淋巴细胞计数(OR=0.923，95%CI： 0.225～3.790,P=0.383)、NLR(OR=1.060， 95%CI： 0.722～1.556,P=0.765)、血小板平均体积(OR=1.152，95%CI： 0.432～3.073,P=0.580)与ARN患者视网膜脱离均无相关性。

3 讨论

本研究结果发现，ARN患者无性别差异，病毒感染类型以水痘带状疱疹病毒为主，视网膜脱离发生率约为33.3%；ARN病例组患者中性粒细胞计数、NLR均明显高于对照组，淋巴细胞计数明显低于对照组；尚未发现视网膜脱离的明确危险因素。

本研究观察到ARN患者中水痘带状疱疹病毒感染率为63.0%，巨细胞病毒感染率为3.7%，这与文献报道的结果类似，说明水痘带状疱疹病毒是成人ARN最常见的病因，而巨细胞病毒感染非常罕见[5]。本研究结果显示，ARN发生视网膜脱离的比率为33.3%，与文献报道的0.0%～90.0%吻合[6]。文献中报道的ARN患者视网膜脱离率波动范围大，主要与以下两个原因有关：(1)单个研究样本量较小，有些研究不足10例，最大样本量也刚刚过百例；(2)治疗方法不同，有些患者采用激光治疗，有些患者采用玻璃体切割术治疗，还有些患者单纯应用药物治疗。还有一点需要明确的是，本研究中ARN患者视网膜脱离是指患者入院时的情况，但随着后续病情进展，出院时ARN患者视网膜脱离的比率可能会高于33.3%。

NLR作为一个重要的系统性炎症反应的评估指标，已被证实与许多肿瘤和心血管疾病的严重程度和预后有关[7-8]。近年来，NLR这一炎症指标已被逐渐应用于眼科领域，如用于评估糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞、圆锥角膜和干眼症等的严重程度和预后[7]。本研究结果表明，ARN病例组患者NLR明显高于对照组，说明ARN的发生与炎症明确相关，目前大量文献研究也是支持这一观点的。ARN的特点是融合性、外周性、坏死性视网膜炎，外周性闭塞性动脉炎和中重度玻璃体及前房炎症，说明炎症反应在整个发病和预后过程中起着重要的作用。迄今为止，ARN患者广泛炎症的发病机制尚不清楚。有研究显示，ARN患者血清和房水中白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-18、白细胞介素-15、单核细胞趋化蛋白-1、嗜酸细胞活化趋化因子、干扰素诱导蛋白-10等促炎因子和血管介质明显高于对照组[9]，说明ARN的发病机制以高表达的促炎细胞因子和趋化因子为主。促炎因子白细胞介素-6、白细胞介素-8、干扰素诱导蛋白-10和单核细胞趋化蛋白-1增高，促进中性粒细胞、T淋巴细胞和单核细胞聚集，明显影响局部和全身的炎症反应。另有研究显示，CD4+T细胞巨噬细胞、多形核细胞、B细胞以及炎症细胞因子肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ参与了ARN疾病过程中组织坏死的过程[10-11]。

ARN发病与年龄、性别无关，以水痘带状疱疹病毒感染为主，视网膜脱离发生率约33.3%；ARN患者中性粒细胞计数、NLR明显高于对照组，淋巴细胞计数明显低于对照组；尚未发现视网膜脱离的明确危险因素。

本研究为回顾性观察性研究，研究样本量较小，我们后续将继续收集ARN病例，进行样本量更大的、多中心的、前瞻性研究，进一步研究NLR与ARN的关系，比如NLR对ARN患者严重程度以及预后的影响、NLR对ARN不同治疗方式的有效性等。