小剂量丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗癫痫患者的效果以及药理研究

刘晓丹

癫痫是一种反复发作的慢性中枢神经系统疾病,可以发生在任何年龄,没有任何征兆,且发作频率高,严重影响患者健康,其发病机制比较复杂,与患者的遗传和全身疾病有关［1］。而且是病程较长的慢性病,发病时大脑神经兴奋程度增加,神经元过度放电导致患者突然抽搐,其可能发生在任何时间、地点,增加患者处于危险的可能性,临床治疗存在难度,一般治疗时间需要5 年以上,如今,临床上关于癫痫诊断技术逐步进步,有效抗癫痫药物不断出现［2］,但治疗首选仍然是药物治疗,目前采取小剂量丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗,是临床首选治疗方案,自1993 年拉莫三嗪在美国通过食品药品管理局批准以来,其作为二代抗癫痫药物的疗效获得广泛认可［3］。丙戊酸钠作为一种常用抗癫痫药,对代谢影响不大,其与拉莫三嗪合用能显著提高拉莫三嗪的血药浓度,影响丙戊酸钠与拉莫三嗪合用患者血药浓度的因素很多。虽然联合用药的药代动力学变化复杂,但其对部分性发作、继发性发作和强直阵挛发作均有较好疗效［4］。为此作者选取癫痫患者作为试验对象,对患者实施小剂量丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗,分析有效的临床治疗方案,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月～2021 年2 月在大连市第七人民医院进行治疗的60 例癫痫患者,随机分为对照组及试验组,各30 例。对照组男14 例,女16 例；年龄25.91～79.28 岁,平均年龄(47.40±10.73)岁。试验组男15 例,女15 例；年龄26.90～78.71 岁,平均年龄(46.19±10.39)岁。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：符合国际抗癫痫联盟关于癫痫的临床诊断标准；患者年龄20～70 岁,病程3～10 年；患者接受丙戊酸钠或拉莫三嗪药物治疗；患者自愿参加,具有一定的沟通能力,同意观察治疗效果,并签署知情同意书,积极配合医务人员。排除标准：单一一次癫痫发作,假发作,无法确认为癫痫的患者；肝、肺等脏器功能不全,或者其他原因引起的患者凝血功能异常；处于孕期的妇女；存在其他不良反应的患者；存在严重感染、肺结核、糖尿病,或者依从性差的患者。

1.3 治疗方法 对照组患者给予丙戊酸钠缓释片［赛诺菲(杭州)制药有限公司,国药准字H20010595］治疗,口服,按患者体重15 mg/kg 剂量给药,600～1100 mg/d。试验组患者给予小剂量丙戊酸钠缓释片联合拉莫三嗪［GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.(波兰),国药准字H20160513(原H20140478)］治疗。口服丙戊酸钠缓释片,按患者体重8 mg/kg 剂量给药,300～550 mg/d；拉莫三嗪口服,初始剂量为25 mg/d,1 周后患者无不良反应可增加剂量。两组患者均治疗1 个月。

1.4 观察指标及判定标准 比较两组患者临床疗效、认知功能评分、生活质量评分及血清指标水平。

1.4.1 认知功能评分 采用蒙特利尔认知评估量表对患者的认知功能进行评分,包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8 个认知领域的11 个检查项目。总分为30 分,分数越高表明患者认知功能越好。对教育水平不同的患者采取加权的方法进行调整,教育年限≤12 年患者,在总分基础上加1 分。

1.4.2 血清指标 治疗1 个月后采集患者静脉血5 ml,采用多功能酶联免疫吸附法检测患者血清肿瘤坏死因子-α、同型半胱氨酸、神经元特异性烯醇化酶水平。

1.4.3 生活质量评分 采用生活质量量表(SF-36)对患者的生活质量进行评估,主要评价指标包括生理机能、健康状况、躯体疼痛、精力、情感职能等5 个维度,每个维度满分为100 分。分数越高患者生活质量越好。

1.4.4 疗效判定标准 显效为患者用药后癫痫症状消失或减轻,癫痫发作次数减少＞80%；有效为患者用药后癫痫症状减轻,癫痫发作次数减少60%～80%；无效为患者用药后癫痫症状无明显改善,癫痫发作次数减少＜60%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 试验组患者治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较［n(%)］

2.2 两组患者认知功能评分比较 试验组患者认知功能评分高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者认知功能评分比较(,分)

表2 两组患者认知功能评分比较(,分)

注：与对照组比较,aP＜0.05

2.3 两组患者生活质量评分比较 试验组患者生理机能、健康状况、躯体疼痛、精力、情感职能评分高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者生活质量评分比较(,分)

表3 两组患者生活质量评分比较(,分)

注：与对照组比较,aP＜0.05

2.4 两组患者血清指标比较 试验组患者血清肿瘤坏死因子-α、同型半胱氨酸、神经元特异性烯醇化酶水平均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组患者血清指标比较()

表4 两组患者血清指标比较()

注：与对照组比较,aP＜0.05

3 讨论

癫痫是一种由大脑神经元异常放电,导致患者出现短暂性神经功能障碍的慢性神经综合征。传统抗癫痫药物治疗后,症状可以得到改善,但部分患者疗效不佳,从而形成药物抵抗性难治性癫痫,在临床治疗中应根据癫痫类型选择药物,通常选择单一药物治疗,若单一药物疗效不明显时,应考虑联合用药［5,6］。目前推荐两种药物联合治疗药物抵抗性难治性癫痫,但患者对两种以上药物有一定的耐药性,长期使用会对患者的认知功能产生影响,特别是对于青少年难治性癫痫患者的治疗应注意保护其认知功能［7］。目前,丙戊酸钠是临床治疗首选药物,其能快速通过血脑屏障,抑制γ-氨基丁酸降解过程,显著降低患者神经元兴奋性,从而抑制惊厥,同时能阻断Na+通道,减弱Ca2+电流,对部分难治性癫痫有较好治疗作用,但丙戊酸钠用药初期对认知功能的影响较为明显［8］。拉莫三嗪作为广谱抗癫痫药物,是苯三嗪的衍生物,吸收率达95%以上。拉莫三嗪通过抑制Na+通道,抑制谷氨酸的释放,通过抑制动作电位爆发提高突触前膜的稳定性,可以减少兴奋性神经递质的释放,达到抗癫痫治疗的目的。有研究指出,丙戊酸钠联合拉莫三嗪具有一定的疗效,其原因可能是丙戊酸钠联合拉莫三嗪能够抑制患者异常的神经元,同时丙戊酸钠能抑制拉莫三嗪的代谢,从而延长拉莫三嗪半衰期,提高其血药浓度,提高疗效［9］。同时临床研究表明,患者拉莫三嗪血清浓度与丙戊酸钠剂量呈正相关,患者丙戊酸钠所用剂量越大,拉莫三嗪血药浓度越高,推测其原因可能是丙戊酸钠与拉莫三嗪同时与肝葡萄糖醛酸反应,导致拉莫三嗪血浆清除率降低,半衰期延长,药物浓度维持稳定状态时间延长［10］。作为神经损伤的标志物,神经元特异性烯醇化酶在癫痫发作中也有增加的趋势［11,12］。本研究结果显示,试验组血清神经元特异性烯醇化酶水平低于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05),表明联合治疗能减轻患者症状,推测其原因为联合治疗可以减轻单独用药对患者神经及血管造成的损伤,同时抑制其神经应激反应,但有待进一步研究。此外,在整个试验过程中,还需要监测其血清中浓度,以防出现严重不良反应。

综上所述,小剂量丙戊酸钠联合拉莫三嗪对癫痫患者的治疗效果显著,可改善患者的临床症状,值得推广。