拉莫三嗪（lamotrigine）

1概述

拉莫三嗪在美国食品药品监督管理局（FDA）基于不良反应登记系统（FAERS）的统计报告中定义为窄治疗指数（NTI）药物，并符合窄治疗指数药物（NTIDs）的特性[1]。医学文献中确定的拉莫三嗪治疗指数的范围为从狭窄到高出狭窄范围的10倍数值（1.3～20）[2]，另有其他国外文文献报道拉莫三嗪属于NTIDs[3-4]。

拉莫三嗪是一种新型抗癫痫药物，2005年在国内上市，主要用于12岁以上青少年、成人局灶性和全面性癫痫发作的单药治疗或2岁以上儿童的添加治疗，还可作为情感稳定剂治疗双相情感障碍[5]。拉莫三嗪既为我国医保用药，又被列入国家基本药物目录，是国内外指南一致推荐的抗癫痫药[6-9]。2013年国际抗癫痫联盟（ILAE），2015年苏格兰校际指南网格（SIGN），2018年英国国家健康和保健医学研究所（NICE），中国《临床诊疗指南：癫痫病分册（2015修订版）》均推荐拉莫三嗪用于癫痫的治疗[6-9]。

2安全用药提示

2.1替换使用

拉莫三嗪仿制药替换原研药可能带来突发性癫痫发作增加、毒性和血药浓度增加、不良反应出现等潜在问题[10]。一项病例系列分析发现，在药剂师提供的14例不良反应报告中，有11例（79%）癫痫发作失控，其中换用拉莫三嗪仿制药是最主要的原因[11]。2010年加拿大研究人员回顾已发表的拉莫三嗪仿制药使用前后的数据，发现用仿制药后不良反应发生率显著增加[12]。另一项来自加拿大的观察性研究发现，换用拉莫三嗪仿制药之后，与之相关的不良反应高达52%[13]。换用拉莫三嗪仿制药将导致每日平均剂量显著增加，消耗更多其他药物，消耗更多医疗资源，增加总体医疗花费[14-15]。

在拉莫三嗪仿制药等效问题上，有其他国家药品监管部门针对拉莫三嗪仿制药等效问题建议在源头上增加管控标准。2004年，丹麦国家药品管理局同意将抗癫痫仿制药（主要是拉莫三嗪）的90%CI生物等效性限度从传统的80%～125%限定为90%～111%，以提高仿制药标准，保证公众用药安全[16]。

拉莫三嗪仿制药替换出现的安全问题同样引起了新西兰卫生监管机构的重视。近期，新西兰药品管理局（PHARMAC）统一改用拉莫三嗪仿制药后发生令人意想不到的事件，仅1个月左右换药政策就遭遇“安全性”方面的挑战。2019年11月12日，新西兰药物和医疗器械安全管理局（MEDSAFE）发布“出现3例癫痫患者换用仿制药后死亡的案例”的通知[17]。此举直接导致PHARMAC在2019年11月15日调整换药政策，即允许患者继续使用原来的品牌[18]。自PHARMAC调整换药政策后，截至2020年1月24日，不良反应监测中心（CARM）已收到191项有关拉莫三嗪的报告，而发布紧急通知允许换回原研药的消息也引起了媒体的极大关注和报道。

英国药品和健康产品管理局（MHRA）对不同厂家抗癫痫药物替换的指导意见分为3类，其中拉莫三嗪、丙戊酸钠（第2类）与卡马西平（第1类）均属于需要谨慎替换的药物[19]。

2.2警示

拉莫三嗪临床滴定复杂，剂量增加幅度<10%（通常以<20%的剂量进行调整），其主要原因是由于超过说明书推荐剂量的滴定可能会导致非常常见的不良反应皮疹（>10%）的发生，儿童为严重皮疹Stevens-Johnson综合征发生的易感人群[5]。

已知对拉莫三嗪和本品中任何成分过敏的患者禁用，妊娠期、哺乳期妇女慎用；用药期间应当避免驾驶车辆或操作机器；使用本品不宜突然停药，可能引起癫痫反弹发作，应在2周内逐渐减少剂量；对于肾功能明显受损的患者需减少维持剂量[20]。

2.3治疗监测

拉莫三嗪用药剂量个体差异大。我国部分医务人员缺乏实际应用经验，2016年广东省药学会联合各单位制订并印发《拉莫三嗪个体化给药临床药师指引》，以明确如何进行个体化剂量调整和不良反应的处理[21]。因此，目前临床上使用拉莫三嗪会根据情况进行血药浓度监测（有效血浓度范围l～l.5μg/ml[22]），拉莫三嗪在滴定期（起始治疗阶段），剂量调整较复杂，特别是儿童、妊娠期女性、老年，需基于年龄、体重、合并用药等进行专业的调整[5]。

注意换用仿制药后的血药浓度监测：许多实践指南建议在仿制药替代的情况下监测血浆水平，以确保药物暴露保持不变。拉莫三嗪的血药浓度与癫痫控制关系尚不明确，因此需要额外关注替换仿制药的治疗效果和不良反应[23]。

2.4相互作用[3]

已知尿苷二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸转移酶是负责拉莫三嗪代谢的酶。因此，具有诱导或抑制葡萄糖醛酸化过程的药物可能会对拉莫三嗪的表观清除率产生影响。 CYP3A4酶的中等或强诱导剂，同时也是葡萄糖醛酸转移酶诱导剂，也可能增强拉莫三嗪的代谢。与激素类避孕药的相互作用：炔雌醇/左炔诺孕酮合剂使拉莫三嗪的清除率升高约2倍，拉莫三嗪稳态给药剂量300 mg对联合口服避孕药片中的炔雌醇成分的药代动力学没有影响，观察到左炔诺孕酮成分口服给药的清除率中度升高。与其他药物的相互作用：利福平使拉莫三嗪的清除率升高，洛匹那韦/利托那韦约使拉莫三嗪的血浆浓度减半，阿扎那韦/利托那韦使拉莫三嗪的血浆AUC和Cmax下降。其他对拉莫三嗪葡萄糖醛酸化影响的药物见表1。

參考文献

[1]Alatawi YM， Hansen RA. Empirical estimation of under-re‐porting in the U.S. Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System （FAERS） [J]. Expert Opin Drug Saf， 2017，16（7）：761-767.

[2]Greenberg RG， Melloni C， Wu H， et al.Therapeutic index es‐timation of antiepileptic drugs： a systematic literature re‐viewapproach[J].ClinNeuropharmacol，2016， 39（5）： 232-240.

[3]Sharma C， Dubey R， Kumar H， et al. Food reduces the bio‐availability of lamotrigine[J]. Indian J Med Res， 2005，121（5）：659-664.

[4]Edmund J，Karen J，Anne C， et al. Identification of the most disparate generic lamotrigine tablets based on in vitro screening[C/OL]. 67th Annual Meeting of the American Epi‐lepsy Society 2013. https：//pharmacy.wisc.edu/wp-content/ uploads/2016/06/1-229aes2013web.pdf.

[5]葛兰素史克.拉莫三嗪说明书[Z]. [2020-11-15].

[6]National Institute for Health and Care Excellence.Epilepsies： diagnosis and management： CG137[M/OL]. London： NICE， 2018.[2020-11-15].https：//www.nice.org.uk/guidance/cg137/ resources/epilepsies-diagnosis-and-management.

[7]Glauser T， Ben-Menachem E， Bourgeois B， et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and ef‐fectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes[J]. Epilepsia， 2013，54（3）：551-563.

[8]Scottish Intercollegiate Guidelines Network （SIGN）.Diagno‐ sis and management of epilepsy in adults：SIGN 143[M/OL]. Edinburgh： SIGN， 2015.[2020-11-15].http：//www.sign.ac.uk/ media/1079/sign143_2018.pdf.

[9]中国抗癫痫协会.临床诊疗指南：癫痫病分册（2015修订版）[M].北京：人民卫生出版社，2015.

[10] Atif M， Azeem M， Sarwar MR. Potential problems and rec‐ommendations regarding substitution of generic antiepilep‐tic drugs： a systematic review of literature[J]. Springerplus， 2016， 5：182.

[11] Makus KG， McCormick J. Identification of adverse reac‐tions that can occur on substitution of generic for branded la‐motrigine in patients with epilepsy[J]. Clin Ther， 2007，29（2）： 334‐341.

[12]李玲玲，都麗萍，张钰宣，等.仿制药与原研药间可互换性探讨[J].中国药学杂志， 2015， 50（2）： 178-181.

[13] Makus KG， McCormick J. Substituting generic lamotrigine for brand-name lamotrigine （Lamictal） in patients with epi‐lepsy： an observational assessment of outcomes in Canada[J].Epilepsia， 2006，47（Suppl 4）：194.

[14] LeLorier J， Duh MS， Paradis PE， et al. Clinical consequenc‐es of generic substitution of lamotrigine for patients with ep‐ilepsy[J]. Neurology，2008，70（22 Pt 2）：2179-2186.

[15] LeLorier J， Duh MS， Paradis PE， et al. Economic impact of generic substitution of lamotrigine： projected costs in the US using findings in a Canadian setting[J]. Curr Med Res Opin， 2008，24（4）：1069-1081.

[16] Bialer M， Midha KK. Generic products of antiepileptic drugs： a perspective on bioequivalence and interchangeabili‐ty[J]. Epilepsia，2010，51（6）：941-950.

[17] Espiner G. Three deaths following epilepsy drug brand switch[N/OL].（2019-11-12） [2020-11-15].RNZ.https：//www. stuff. co. nz/national/health/117368196/three-deaths-follow‐ing-epilepsy-drug-switch.

[18] PHARMAC to widen access to the exceptional circumstanc‐es process for lamotrigine[EB/OL]. （2019-11-15） [2020-11-15]. https：//www. pharmac. govt. nz/news/pharmac-to-widenaccess-to-the-exceptional-circumstances-process/.

[19] Drug Safety Update. Antiepileptic drugs： updated advice on switching between different manufacturers products[EB/ OL]. （2017-11-24） [2020-11-15]. https：//www. gov. uk/drug‐safety-update/antiepileptic-drugs-updated-advice-on-switch‐ ing-between-different-manufacturers-products.

[20]國家基本药物临床应用指南和处方集编委会.国家基本药物处方集（化学药品和生物制品）2018年版[M].北京：人民卫生出版社，2019：223.

[21]尚德为，温预关，王占璋.拉莫三嗪个体化给药临床药师指引[J].今日药学， 2016，26（4）： 217-224.

[22]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷（2015年版）[M].北京：中国医药科技出版社，2017：39.

[23] Kr？mer G， Biraben A， Carreno M， et al. Current approaches to the use of generic antiepileptic drugs[J]. Epilepsy Behav， 2007，11（1）：46-52.