茶碱(theophylline)

1概述

茶碱是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，被我国、美国、日本和加拿大等国家的NTIDs目录收录[1-2]。

茶碱为黄嘌呤类药物，1940年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准[3]，可直接松弛呼吸道平滑肌，常用于治疗阻塞性气道疾病（如缓解支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等患者喘息症状，也可用于心力衰竭时的喘息[4]）。茶碱既为我国医保用药，又被列入国家基本药物目录[4]，目前仍是治疗哮喘的可选药物之一。该药在2020年《支气管哮喘基层合理用药指南》、2020年《老年人支气管哮喘诊断与管理中国专家共识》中均为推荐用药[5-6]，但在2020年《儿童支气管哮喘规范化诊治建议》中未被推荐[7]。在国外指南中，2020年《日本成人哮喘治疗指南》将茶碱列为推荐使用药物[8]，但2020年更新版《全球哮喘处理和预防策略》不推荐茶碱用于儿童，茶碱对哮喘作用弱、不良反应常见，高剂量对生命构成威胁，对哮喘加重患者不推荐使用，也不应使用其注射剂[9]。

2用药安全提示

2.1替换使用

尽管替换使用研究少见，不同企业生产的茶碱制剂，仍应谨慎替换或不替换。

2.2警示

对茶碱及黄嘌呤类药物过敏者，活动性消化性溃疡患者，未经控制的惊厥性疾病患者，急性心肌梗死伴血压下降患者，未治愈的潜在癫痫患者均禁用；哮喘发作状态或急性支气管痉挛发作的患者忌用；高血压患者，心律失常患者，急性心肌损伤患者，心肌梗死患者，心力衰竭（尤其充血性心力衰竭）患者，冠状动脉硬化患者，肺源性心脏病患者，甲状腺功能亢进者，低氧血症患者，持续高热患者，有癫痫病史者，有消化性溃疡病史者，胃炎患者，肝、肾疾病患者，酒精中毒者，茶碱清除率降低者，肥胖者，哺乳期妇女及55岁以上患者慎用[4]。

2.3治疗监测

茶碱属于NTIDs，对使用茶碱制剂的患者需进行血药浓度监测。茶碱半衰期的个体差异较大：新生儿（6个月内）为>24 h，小儿（6个月及以上）为（3.7±l.1）h，成人（不吸烟且无哮喘者）为（8.7±2.2）h，吸烟者（每日1～2包）为4～5 h。当茶碱血清浓度为5～15 mg/ L时，不良反应不常见[10]；茶碱的毒性反应常出现在血清浓度为15～20 mg/L时；当血药浓度超过20 mg/L，常见轻中度头痛、恶心、呕吐和失眠；当血药浓度超过40 mg/L，可致发热、失水、惊厥等症状，甚至发生心搏骤停[4]。

2.4相互作用

茶碱在肝内被CYP450酶系代谢。与茶碱存在药物相互作用的藥物较多[4]：①抗菌药物（如大环内酯类的红霉素、罗红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素，喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星，克林霉素、林可霉素等）、美西律、西咪替丁、雷尼替丁、别嘌醇（大剂量）、卡介苗、流感病毒疫苗可降低本药清除率，增高其血药浓度，甚至导致出现毒性反应，其中尤其以依诺沙星为著。当与上述药物合用时，本药应适当减量。②地尔硫？、维拉帕米、咖啡因、己酮可可碱、氯康唑、他克林、噻苯唑、噻氯匹定、维洛沙秦、双硫仑、羟乙桂胺、普萘洛尔、口服避孕药、黄嘌呤类药等可增强本药的作用和毒性。③与沙丁胺醇合用有协同作用，同时也可增加不良反应。④与麻黄碱及其他拟交感胺类支气管扩张药合用可使毒性增强。⑤能增强呋塞米的利尿作用。⑥非选择性β受体拮抗剂能降低本药的清除率。⑦稀盐酸、硫糖铝可减少本药的吸收率。⑧巴比妥类（如苯巴比妥、戊巴比妥）、苯妥英钠、卡马西平及其他肝微粒体酶诱导剂，可刺激本药的肝脏代谢，加快其清除；同时，本药也可干扰苯妥英钠的吸收，导致两者血药浓度均下降，合用时应调整剂量。⑨药用炭、磺吡酮、利福平、甲状腺激素、异丙肾上腺素（静脉注射）可降低本药的血药浓度。⑩与锂盐合用，可使锂盐的肾排泄增加，影响锂盐的作用。此外，吸烟者本药的肝代谢加强，需增加用药剂量。

3影响茶碱清除的药物

影响茶碱清除的药物及其总血浆清除率（CL）或表观清除率（CL/F）见表1。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？–A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues[J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.

[3]Somerville LL， National Heart Lung and Blood Institute（NHLBI）. Theophylline revisited[J]. Allergy Asthma Proc， 2001，22（6）：347-351.

[4]国家基本药物临床应用指南和处方集编委会.国家基本药物处方集（化学药品和生物制品）2018年版[M].北京：人民卫生出版社，2019：390.

[5]中华医学会，中华医学会临床药学分会，中华医学会杂志社，等.支气管哮喘基层合理用药指南[J].中华全科医师杂志，2020，19（7）：572-581.

[6]中国老年医学学会呼吸病学分会哮喘学术工作委员会.老年人支气管哮喘诊断与管理中国专家共识[J].中华医学杂志，2020，100（38）：2970-2980.

[7]中华儿科杂志编辑委员会，中华医学会儿科学分会呼吸学组，中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸专业委员会.儿童支气管哮喘规范化诊治建议（2020年版）[J].中华儿科杂志，2020，58（9）：708-717.

[8]Nakamura Y， Tamaoki J， Nagase H， et al. Japanese guide‐lines for adult asthma 2020[J]. Allergol Int， 2020， 69（4）： 519-548.

[9]Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma man‐agement and prevention（2020 update） [EB/OL]. [2020-11-08]. https：//ginasthma. org/wp-content/uploads/2020/04/GI‐NA-2020-full-report_-final-_wms.pdf.

[10] Gründlingh J. Martindale： the complete drug reference 38th edition[J]. J Forens Legal Med， 2014，28：54.

[11] Markham A， Faulds D. Theophylline. A review of its poten‐tial steroid sparing effects in asthma[J].Drugs，1998，56（6）： 1081-1091.