肝素(heparin)

1概述

加拿大DrugBank数据库和国外文献将肝素列为窄治疗指数药物（NTIDs）[1-2]，但中国、美国、日本等国家暂未明确将肝素纳入NTIDs，这还有待达成共识。

肝素属黏多糖硫酸酯类抗凝药，具有使新鲜血液凝固延迟的作用，其抗凝作用复杂，可影响凝血过程的多个环节。该药临床主要用于防治血栓形成或栓塞性疾病，以及各种原因引起的弥散性血管内凝血，也可用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中[3]。肝素是我国医保用药，虽然逐渐被低分子肝素和新型抗凝药替换使用，但2019年的《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2版）》[4]中明确指出，在ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）早期救治中，应首选肝素，通常不以低分子肝素替代肝素。目前，只有依诺肝素在STEMI救治中有循证医学证据，但前提是需要静脉注射30 mg，继以每12 h皮下注射1 mg/kg，其他国产的低分子肝素在STEMI救治中无循证医学证据[4]。

2安全用药提示

2.1替换使用

目前，由于肝素具有生物利用度低、半衰期短、个体差异大、治疗窗窄且易引起血小板减少等局限性，已逐步被低分子肝素所取代，国内上市低分子肝素及其制剂已取代了肝素90%的临床市场[5]，此外，以达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、阿加曲班、磺达肝癸钠等为代表的新型抗凝药与传统药物相比显示出较大优势，为静脉血栓栓塞（VTE）、房颤等患者带来了新的希望，甚至在某些领域可能取代肝素成为抗凝治疗的一线药物[6]。但在脑梗死的治疗方面，有研究认为，肝素分次静脉滴注治疗进展型脑梗死较低分子肝素疗效好且更安全[7]。

2.2警示

不能控制的活动性出血患者，有出血性疾病（包括血友病、血小板减少性或血管性紫癜）的患者，外伤或术后渗血者，先兆流产者，感染性心内膜炎者，胃、十二指肠溃疡者，严重肝、肾功能不全者，严重未控制的高血压、颅内出血患者，对肝素过敏者禁用；妊娠最后3个月或产后，有增加母体出血危险，尤其是在分娩时须慎用，有过敏性疾病及哮喘病史者、接受口腔手术等易致出血操作的患者、已口服足量的抗凝药者、月经量过多者应慎用；硬膜外麻醉时尽可能地暂停用药；60岁以上老年人，尤其是老年女性对肝素较为敏感，用药期间容易出血，应减少用量，加强监测；对蛇咬伤所致DIC无效；易致眶内及颅内出血，眼科与神经科手术及有出血性疾病者，不宜作为预防用药[8]。

2.3治疗监测

直接静脉注射即刻发挥最大抗凝效应，以后逐渐下降，3～4 h消失后血凝恢复正常。静脉滴注起效时间取决于滴注速度。皮下注射起效一般在20～60 min內，存在个体差异：静脉注射后半衰期（t1/2）为1～6 h，平均为1.5 h，与用量相关，按体重静脉注射100、200或400 U/kg，t1/2分别为56、96、152 min。使用前宜测定全血凝固时间（试管法）或活化部分凝血活酶时间（APTT或KPTT）以及一期法凝血酶原时间。治疗期间应测定全血凝固时间（试管法）或活化部分凝血活酶时间（APTT或KPTT）、血细胞比容、粪便潜血试验、尿隐血试验及血小板计数等。早期逾量的表现有黏膜和伤口出血，齿龈渗血，皮肤癌斑或紫斑，鼻出血，月经量过多等。严重时有内出血征象，表现为腹痛、腹胀、背痛、麻痹性肠梗阻、咯血、呕血、血尿、血便及持续性头痛，甚至可使心脏停搏。肝素干扰凝血酶原时间的测定必须在应用肝素4 h后重复测定。肝素代谢迅速，轻微过量时停用即可，严重过量时应用鱼精蛋白缓慢静脉注射予以中和，通常1 mg鱼精蛋白能中和100 U肝素，如果肝素注射后已超过30 min，鱼精蛋白用量需减半[8]。

2.4相互作用

肝素在肝内经肝素酶作用，部分分解为尿肝素，大量静脉给药后则50%以原形排出。（1）本品与下列药物合用，可加重出血危险。①香豆素及其衍生物，可导致严重的因子Ⅸ缺乏而致出血；②阿司匹林及非甾体抗炎镇痛药，包括甲芬那酸、水杨酸等均能抑制血小板功能，并能诱发胃肠道溃疡出血；③双嘧达莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能；④肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血；⑤其他尚有利尿酸、组织纤溶酶原激活物（tPA）、尿激酶，链激酶等。（2）肝素并用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用。（3）肝素与透明质酸酶混合注射，既能减轻肌注痛，又可促进肝素吸收。但肝素可抑制透明质酸酶活性，故两者应临时配伍使用，药物混合后不宜久置。（4）肝素可与胰岛素受体作用，从而改变其与胰岛素的结合和作用。已有肝素致低血糖的报道。（5）与本品有配伍禁忌的药物：卡那霉素、阿米卡星、柔红霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、氢化考的松琥珀酸钠、多粘菌素B、阿霉素、妥布霉素、万古霉素、头孢孟多、头孢氧哌唑、头孢噻吩钠、氯喹、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药。（6）甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶与本品有协同作用[8-9]。

参考文献

[1]Narrow therapeutic index drugs[EB/OL]. [2020-11-13]. https：//www.drugbank.ca/categories/DBCAT003972.

[2]Li XX， Yin J， Tang J， et al. Determining the balance between drug efficacy and safety by the network and biological sys‐ tem profile of its therapeutic target[J]. Front Pharmacol， 2018， 9：1245.

[3]赵杰，张冠东，薛智民，等.应用HFMEA法促进肝素钠注射液在儿童用药中的安全管理[J].中国药房， 2017（28）：4838.

[4]国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国药师协会.急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（第2版）[J].中国医学前沿杂志（电子版）， 2019，11（1）：40-65.

[5]低分子肝素产品升级，静观市场格局变化.中国生化制药工业协会[EB/OL].（2016-08-16）[2020-11-13]. http：//www. cbpia.org/info.php？id=3196.

[6]尤国皎，都丽萍，陈跃鑫，等.我国已上市新型抗凝药物的特点及临床应用进展[J].临床药物治疗杂志， 2017， 15（1）： 1-7.

[7]滕文涛，谭现花.低分子肝素与肝素钠的临床应用比较[J].医药导报，2007，26（1）：80-83.

[8]国家基本药物临床应用指南和处方集编委会.国家基本药物处方集（化学药品和生物制品）2018年版[M].北京：人民卫生出版社，2019：490-495.

[9]上海上药第一生化药业有限公司.肝素钠注射剂说明书[Z].（2016-12-27）[2020-11-13].