地高辛（digoxin）

1概述

地高辛是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，并为我国、美国、日本和加拿大等国家的NTIDs目录所收载[1-2]。

地高辛为强心苷类药物，1954年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市[3]，有正性肌力、减慢心率的作用[4]，常用于治疗高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病等急性和慢性心功能不全，尤其适用于伴有快速心室率的心房颤动类的心功能不全[5]。地高辛既为我国医保用药，又被列入国家基本药物目录，目前仍是常用的心脏疾病治疗药物之一。对于地高辛用于治疗急慢性心力衰竭（心衰），中国指南[6]维持对地高辛的Ⅱa类推荐，美国指南（包括2013年版和2017年更新版）[7]认为地高辛可降低射血分数下降的心衰（HFrEF）患者住院风险（Ⅱa，B），而欧洲指南[8]将洋地黄类药物降为Ⅱb类推荐；对于规范药物治疗后仍有症状的窦性心律HFrEF患者可考虑应用（Ⅱb，B）[9-11]。

2安全用药提示

2.1替换使用

地高辛口服生物利用度个体差异大，不同厂家的产品也可有较大差异，临床应用时应注意调整剂量，谨慎替换不同企业的地高辛。

2.2警示

①任何洋地黄类制剂中毒、室性心动过速、心室颤动、肥厚型梗阻性心肌病（若伴收缩功能不全或心房颤动仍可考虑）、预激综合征伴心房颤动或心房扑动者禁用。②低钾血症、不完全性房室传导阻滞、高钙血症、甲状腺功能低下、缺血性心脏病、急性心肌梗死早期、活动性心肌炎、肾功能损害患者慎用。③有严重或完全性房室传导阻滞且伴正常血钾者的洋地黄化患者不应同时应用钾盐，但如同时应用噻嗪类利尿药时常须给予钾盐，以防止低钾血症。应用洋地黄患者对电复律极为敏感，应高度警惕。④老年人应用时，因肝、肾功能不全，表观分布容积减小或电解质平衡失调，对本品耐受性低，必须减少剂量。⑤地高辛可通过胎盘，妊娠后期母体用量可能增加，分娩后6周须减量。可排入乳汁，哺乳期妇女应用需权衡利弊。⑥新生儿对地高辛的耐受性不定，其肾清除减少。早产儿与未成熟儿对本品敏感，剂量需减少，按其不成熟程度而适当减小剂量。按体重或体表面积计算，1个月以上婴儿比成人需用量略大。

2.3治疗监测

地高辛分布广泛，能通过血脑屏障，约2/3的地高辛以原形经肾脏排出，半衰期（t1/2）为33～36 h[4]。用药期间应注意随访检查心电图、血压、心率及心律、血电解质（尤其是钾、钙和镁）、肾功能，并进行心功能监测。

疑有洋地黄中毒时应进行地高辛血药浓度测定。明显的洋地黄中毒通常见于血浆地高辛浓度>2 ng/ml，但是并存低血钾、低血镁、甲状腺功能减低时，中毒可以发生于更低的地高辛浓度[12]。因此，地高辛血药浓度> 2.0～2.5 ng/ml时，应警惕地高辛药物过量或毒性反应。

轻度中毒者停用本品并进行利尿治疗，如有低钾血症而肾功能尚好，可给予钾盐。由于本品蓄积性小，一般于停药后1～2 d中毒表现可以消退。发生促心律失常者可使用如下药物进行处理。①氯化钾，静脉滴注，对消除异位心律往往有效。②苯妥英钠，该药能与强心苷竞争性争夺Na+-K+-ATP酶，因而有解毒效应。成人用100～200 mg加注射用水20 ml缓慢静注；如情况不紧急，亦可口服，每次0.1 g，每日3～4次。③利多卡因，对消除室性心律失常有效。成人用50～100 mg加入葡萄糖注射液中靜脉注射，必要时可重复。④阿托品，对缓慢性心律失常者可用。成人用0.5～2 mg皮下或静脉注射。心动过缓或完全房室传导阻滞有发生阿-斯综合征的可能时，可植入临时起搏器。⑤异丙肾上腺素，可以提高缓慢的心率。⑥依地酸钙钠（calcium disodium edetate），以其与钙螯合的作用，也可用于治疗洋地黄所致心律失常。⑦地高辛免疫Fab片段，对可能有生命危险的洋地黄中毒可经膜滤器静脉给予该药，每40 mg地高辛免疫Fab片段，大约可结合0.6 mg地高辛或洋地黄苷。

2.4相互作用

①导致地高辛血药浓度增加：奎尼丁能使地高辛的血药浓度增加1倍，两药合用时，应减少地高辛用量的30%～50%，否则易发生中毒，尤其是心脏毒性。其他抗心律失常药胺碘酮、钙通道阻滞药、普罗帕酮等也能提高地高辛血药浓度。与阿巴卡韦（abacavir）、长春新碱（vincristine）[13-14]、对乙酰氨基酚（acetaminophen）[15]、乙酰半胱氨酸（acetylcysteine）、乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）、阿卡波糖（acarbose）合用可降低地高辛的排泄率，从而提高其血清水平。与尼群地平共同给药时发现地高辛血浆水平升高，可引起副作用[16]。与两性霉素B、皮质激素或失钾利尿剂如布美他尼（bumetanide）、依他尼酸（ethacrynic acid）等同用时，可引起低血钾而致洋地黄中毒。②导致地高辛血药浓度降低：与乙酰唑胺（acetazolamide）合用，可能增加地高辛的排泄率，从而导致其血清水平降低，可能降低疗效。与制酸药（尤其三硅酸镁）或止泻吸附药如白陶土、果胶、考来烯胺（colestyramine）和其他阴离子交换树脂、柳氮磺吡啶（sulfasalazine）或新霉素、对氨基水杨酸同用时，可抑制洋地黄强心苷吸收而导致强心苷作用减弱。③导致心律失常：与乙酰布洛尔（acebutolol）、乙酰基地高辛（acetyldigitoxin digoxin）、钙盐注射剂、可卡因泮库溴胺（pancuronium bromide）、萝芙木碱、琥珀胆碱（suxamethonium chioride）和维拉帕米合用时可导致心律失常[17]。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）[EB/OL].（2008-06-06）[2020-11-08].http：// www. cde. org. cn/attachmentout. do？ mothed=list&id= b1e562405355eb43.

[2]Haas B， Weber-Lassalle K， Fr？tschl R， et al. Is sunitinib a narrow therapeutic index drug？ - A systematic review and in vitro toxicology-analysis of sunitinib vs. imatinib in cells from different tissues [J]. Regul Toxicol Pharmacol， 2016， 77：25-34.

[3]FDA approved drug products： lanoxin （digoxin） oral tablets[EB/OL].[2020-11-08].https：//www.accessdata.fda.gov/drug‐satfda_docs/label/2019/020405s015lbl.pdf.

[4]杨宝峰.药理学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2012： 256-257.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知[M].北京：中国医药科技出版社， 2017：190-192.

[6]中华医学会心血管病学会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志，46（10）：760-789.

[7]Yancy CW， Jessup M， Bozkurt B， et al. 2017 ACC/AHA/HF‐SA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. J Card Fail， 2017，23（8）：628-651.

[8]Ponikowski P， Voors AA， Anker SD， et al. [2016 ESC guide‐lines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure][J]. Kardiol Pol， 2016，74（10）：1037-1147.

[9]柴坷，王华.中国、美国、欧洲心力衰竭指南差異比较[J].中国心血管杂志， 2020， 25（3）：210-213.

[10]刘志军，姜晓. 2013年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会心力衰竭指南解读[J].中华老年心脑血管病杂志， 2014，16 （1）：109-110.

[11]胡申江. 2012年欧洲心脏学会？急性和慢性心力衰竭诊断和处理指南？简介[J].心脑血管病防治， 2012，12（6）： 435-437.

[12]李瑞杰.美国心脏病学会和美国心脏协会2005成人慢性心力衰竭诊断与治疗指南（连载3）[J].临床荟萃， 2006， 21（15）：1065-1068.

[13] Rodin SM，Johnson BF. Pharmacokinetic interactions with di‐goxin[J].Clin Pharmacokinet，1988， 15（4）：227～244.

[14] Aronson JK. Positive inotropic drugs and drugs used in dys‐rhythmias[J]. Side Effects Drugs Annu，2000， 23：193-205.

[15] Inglis AM， Sheth SB， Hursting MJ，et al. Investigation of the interaction between argatroban and acetaminophen， lido‐caine， or digoxin [J]. Am J Health Syst Pharm，2002， 59（13）： 1258-1266.

[16] Kirch W， Hutt HJ， Heidemann H， et al. Drug interactions with nitrendipine[J]. J Cardiovasc Pharmacol， 1984， 6（Suppl 7）：S982-S985.

[17] DrugBank[DB/OL]. [2020-11-08]. https：//go. drugbank. com/ drugs/DB00390.