中药通过调节肠道菌群治疗类风湿关节炎的研究进展

叶 敏，万 军，王李俊，章黎明，刘志强*

中药通过调节肠道菌群治疗类风湿关节炎的研究进展

叶 敏1，万 军1，王李俊1，章黎明2，刘志强1*

1. 江西中医药高等专科学校，江西 抚州 344000 2. 江西省抚州市临川区中医院，江西 抚州 344000

类风湿关节炎是一种慢性、致残性且长期性的自身免疫性疾病。肠道菌群可影响类风湿关节炎的发生与发展。目前，临床上中药治疗类风湿关节炎具有增效减毒、疗效可靠的优势。通过总结单味中药及中药复方调节肠道菌群治疗类风湿关节炎的研究，将中药、肠道菌群和类风湿关节炎三者关联起来，以期寻找新的突破口，为临床治疗类风湿关节炎提供新思路。

类风湿关节炎；肠道菌群；中药；单味中药；中药复方

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以炎性滑膜炎为主的慢性系统性疾病[1]，主要表现为手、足小关节的多关节、对称性关节炎症，严重者会引起软骨损伤和关节破坏，进而导致关节畸形甚至功能丧失，具有较强的致残性[2]。然而，目前该病的病因尚未明确，学者普遍认为RA的发生是由遗传、环境与免疫系统相互作用的结果。肠道菌群是影响人体生理机能的重要环境因子，主要是由肠道上皮细胞、大量固有菌群及肠道局部黏膜系统组成的一个极其复杂且新陈代谢活跃的微生态系统，对人类健康和疾病有重要的影响[3]。研究表明，肠道菌群紊乱与RA的发生和发展密切相关。肠道菌群紊乱会影响细胞的分化从而破坏辅助T型17细胞（T helper cell 17，Th17）/调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）平衡、与人类白细胞抗原相互作用等从而导致RA[4]。临床上治疗RA主要以非甾体抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素、免疫调节剂等为主[5]。然而，这些药物长期使用会导致严重的不良反应如胃肠道不适、致心血管病风险、肝肾功能损伤等[6]。因此，寻找具有低毒性、安全有效的方法来治疗RA是临床上迫切需要解决的问题。中医药是我国的瑰宝，已经广泛应用于疾病的预防与治疗，在高血压、糖尿病、恶性肿瘤、心脑血管病等慢性疾病的临床实践中具有安全有效的特点[7]，中医药治疗RA也具有较大的优势。RA是现代医学中的病名，在古代中医文献中并无记载。根据其发病的临床表现，现代中医学认为其属于“痹证”范畴。RA有多种不同的中医证型，其中实证以湿热和寒湿痹阻多见，虚证则以肝肾亏虚和肾气虚寒多见[8]。其病因病机可总结为正虚、邪侵和痰瘀3个方面[9-11]。肠道菌群数量约占人体微生物群落的70%[12]，可维持肠道黏膜屏障结构完整性[13]，其变化有可能会诱导RA产生[14]。研究显示有害微生物打破肠道菌群稳态，进而增加RA发生的机率[15]；厚壁菌门和变形菌门细菌病原体会编码和自身抗原同源性高的肽段，从而导致自身免疫的发生[16-17]；肠道菌群可以通过对炎症介质的调节影响RA的发生[18]。日本和美国RA患者肠道菌群出现粪便普雷沃菌的增多及拟杆菌属的减少[19]，且粪便普雷沃菌可能通过介导Th17细胞的炎症反应影响RA[20]。在中国RA患者中表现为明显的肠道菌群紊乱，具体表现为微生物的丰度和多样性降低，如唾液乳杆菌的增多与嗜血杆菌、乳杆菌属、大肠志贺氏杆菌等的减少[21-23]。当肠道屏障功能受损，则可能诱发RA。有些菌种可增加肠道通透性，同时降低Tj蛋白表达，并且影响肠上皮中细胞因子IL-17A的产生进而参与RA的发病，如产气菌，而梭状芽胞杆菌等产丁酸盐的微生物可以促进肠道上皮细胞增生和黏蛋白合成以维持肠道屏障完整性[24-26]。

整体观念是中医学的理论观点，正常肠道微生物结构、种类及数量的稳定即为人体的正气，而病原微生物、外来的抗体物质和免疫失调产生的抗体物质则为邪气[27]。因此微生态的平衡与否决定着是否发病，因而相应的治疗策略应为调节菌群结构，使菌群发挥生物拮抗作用而达到祛除致病菌的目的，而这恰恰与中医学的“扶正理论”不谋而合[28]。中药与肠道菌群是一个双向调节过程[29]。口服中药进入肠道内会与大量的肠道菌群发生相互作用。中药的很多成分在肠道菌群的代谢作用下被吸收，从而发挥药理作用，而中药的有毒成分则可以被肠道菌群转换和代谢；与此同时中药能够保护胃肠道黏膜屏障功能，促进益生菌的繁殖、抑制有害菌的生长[30]。

近年来，研究表明多种中药复方均有调节肠道菌群的作用。补益类中药对有益菌群有较强的促增殖作用[31]，清热类药物可以缓解RA的症状[32]。清热活血方可以调节湿热型RA患者肠道菌群的结构，增加物种丰度，治疗后RA患者菌群组成更接近正常人[33]。目前临床上治疗RA的主要宗旨是减轻症状，提高生活质量。中医药治疗可以达到培补肝肾、健脾通络、濡养筋脉和坚固骨骼的目的，进而有效缓解RA症状[34]。因此中药在RA中的治疗占据着举足轻重的地位。本文主要对单味中药及复方制剂通过调节肠道菌群治疗RA的研究进展进行综述，旨在为RA的防治提供理论参考。

1 单味中药及活性成分

近年来，在RA药物市场中，中药所占份额逐渐升高[35]。研究发现此类中药中部分药物，对肠道菌群具有一定的作用，通过调节肠道菌群治疗RA的单味中药汇总见表1。

表1 单味中药及其活性成分通过肠道菌群治疗RA

1.1 白芍Cynanchum otophyllum Schneid.

白芍具有较强的抗炎和免疫抑制作用，是治疗RA的有效药物之一，白芍有效成分白芍总苷可能诱导自身免疫耐受并抑制炎症反应，对RA患者有明显的疗效，可以降低类风湿因子、C反应蛋白水平及红细胞沉降率，减轻炎症反应，改善患者临床症状与体征，同时不同剂量（948、474、158 mg/kg）白芍总苷影响菌群和菌群代谢功能，高剂量（948 mg/kg）白芍总苷能显著升高免疫系统相关的菌群功能，却显著降低免疫系统疾病相关的菌群功能，说明白芍总苷可能诱导自身免疫耐受并抑制炎症反应；而经过白芍总苷干预后，粪球菌属的相对丰度升高，此菌属对关节炎、自身免疫性疾病、炎症性疾病具有一定影响[36-38]。以上研究表明，白芍发挥治疗RA的作用，可能与其影响肠道菌群，进而通过肠道菌群的变化调节免疫、抑制炎症反应。

1.2 淫羊藿Epimedium brevicornu Maxim.

淫羊藿的主要有效成分为淫羊藿苷，其能够抑制炎症因子分泌，促进炎症细胞凋亡。淫羊藿苷被肠道菌群代谢为淫羊藿次苷II。研究表明，生品淫羊藿能够抑制生理状态下菌群多样性，回调热证肠道菌群的多样性，增加拟杆菌门丰度，下调厚壁菌门丰度；同向调节寒证肠道菌群的多样性，增加变形菌门的丰度；而厚壁菌门与拟杆菌门对维持机体健康具有重要意义，能够抑制热证模型细胞获取能量，降低细胞能量储存，进而表明，淫羊藿有可能通过调节肠道菌群，进而维护机体健康，达到治疗RA的作用[39-40]。

1.3 雷公藤Tripterygium wilfordii Hook. f.

雷公藤被认为是目前治疗RA的最佳中药，具有多途径、多靶点、多环节的特点，其有效成分包括雷公藤多苷、雷公藤内酯醇，研究发现雷公藤能够加快恢复肠道菌群的紊乱，提高肠道菌群的多样性，增加硬壁菌门丰度，降低拟杆菌门丰度。雷公藤可能通过恢复肠道菌群的多样性，进而达到治疗RA的作用[41-42]。研究发现雷公藤内酯醇通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）通路治疗RA的机制[43]，通过上调PTEN蛋白表达抑制PI3K/Akt通路活化，降低活性，Akt磷酸化减弱，从而影响下游蛋白如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[44]的翻译。

1.4 药用大黄Rheum officinale Baill.

大黄中含有的白藜芦醇是一种多酚类二苯乙烯类化合物[45]。白藜芦醇在预防与炎症相关的慢性疾病中发挥重要作用，可以抑制T细胞活化并减少细胞因子的产生。白藜芦醇可以重塑肠道菌群调节机体免疫，而Tregs的免疫作用可以降低小鼠破骨细胞的分化与活性。因此，推测其预防自身免疫性疾病的进展可能是通过重塑肠道菌群、调节Tregs免疫功能实现的[46]。

1.5 资木瓜Chaenomeles speciosa (Sweet) Nakai

资木瓜（皱皮木瓜）中含有资木瓜总苷，具有炎症抑制作用[47]，研究表明资木瓜总苷能够有效增加STA模型小鼠肠道菌群丰度，改善肠道微生态，降低炎性因子水平，缓解RA小鼠关节炎症状[48]。

2 中药复方

世界中医药联合会在2019年发布了国际中医临床实践指南，其中规范了RA的中医临床诊断与治疗[2]。风湿痹阻旨在祛风除湿、通络止痛，可用羌活胜湿汤；寒湿痹阻旨在温经散寒、祛湿通络，可用乌头汤；湿热痹阻重在清热除湿、活血通络，推荐使用宣痹汤；痰瘀痹阻则需化痰通络、活血行瘀，可用双合汤；肝肾不足证旨在补益肝肾、蠲痹通络，可使用独活寄生汤等。现代方剂则有清热活血方主治湿热瘀阻证；健脾化湿通络方则可减轻RA患者关节疼痛、缓解晨僵；痹速清合剂和清络饮则可用于湿热痹阻证等。

2.1 黄芪桂枝五物汤

黄芪桂枝五物汤能通过多成分、多靶点及多通路的方法治疗RA，其活性成分包括皂苷类、黄酮类、有机酸类、单萜苷类[49-50]，具有抗炎、抑制肿瘤细胞增殖及促进其凋亡、骨关节保护等作用，可能通过PI3K/Akt通路治疗RA。黄芪桂枝五物汤能抑制脱硫弧菌科、拟杆菌科的丰度，而这2个科的菌群与炎症密切相关，丰度越高，炎症越严重，研究表明，黄芪桂枝五物汤有可能通过抑制肠道内炎症相关的菌群，进而达到治疗RA的作用[51]。

2.2 麻黄附子细辛汤

麻黄附子细辛汤的主要活性成分包括槲皮素、山柰酚、细辛素、草质素、木犀草素[52-53]，具有抗炎镇痛、调节免疫的作用，治疗RA的有效率高，无严重不良反应，患者的依从性高，易于长期治疗使用。另有研究表明，麻黄附子细辛汤能够增加肠道菌群的多样性，增加厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门的丰度，此类菌群主要参与代谢肠道内容物，产生短链脂肪酸，为肠道黏膜提供能量，增强免疫系统；由此推测麻黄附子细辛汤可能通过调节免疫相关的肠道菌群，增加其丰度，增强机体免疫功能，进而达到治疗RA的作用[54-55]。

2.3 独活寄生汤

独活寄生汤的活性成分包括香豆素类、黄酮类、苷类、有机酸类[56]，具有抗炎、镇痛、调节免疫的作用。临床上能够抑制C反应蛋白和白细胞介素-6的表达，进而治疗RA。另有研究表明，独活寄生汤能够影响厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门，主要增加厚壁菌门的丰度，降低拟杆菌门的丰度，改善两者的比值，增加肠屏障保护功能菌，降低肠源性内毒素释放，减轻炎症。由此推测，独活寄生汤可能通过多种菌属的多样性，减轻炎症进而达到治疗RA的作用[57-58]。

2.4 雷公藤多苷片

雷公藤多苷片的主要成分是雷公藤多苷，在对雷公藤多苷片的使用情况回顾分析中，发现该药主要用于类风湿性关节炎、风湿痹病的治疗，其日用量占比达到9.39%。另有研究表明，雷公藤多苷片能够降低脱铁杆菌门、普雷沃菌属的丰度，而脱铁杆菌门主要引起肠道炎性细胞因子的过度表达，普雷沃菌属能激活细胞免疫反应；同时又能抑制含有较多致病菌的变形菌门，升高含有较多有益菌的厚壁菌门，尤其是厚壁菌门能够产生丁酸盐，进而增强肠道屏蔽功能，调节炎症和免疫反应；由此，可推测出雷公藤多苷片可能通过调节肠道菌群内多种与炎症相关的菌群，发挥抗炎作用，进而达到治疗RA的作用[59-60]。

2.5 其他疗法

临床研究发现桂龙风湿巴布剂可有效改善RA关节压痛、晨僵、肿胀等各项临床指标[61]；使用麻黄、桂枝、威灵仙等中药组成的外洗方，联合西药治疗可以有效改善风寒湿阻型RA患者临床症状，提升关节能力[62]；青风藤、细辛、威灵仙等制成的穴位贴联合常规药物治疗，能够抑制RA患者的炎症反应，改善关节功能[63]；中药熏蒸联合温针灸治疗RA，可以明显缓解患者局部症状，降低类风湿因子、血沉剂C反应蛋白[64]。

中药复方通过调节肠道菌群治疗RA见表2。

表2 中药复方通过调节肠道菌群治疗RA

3 结语与展望

越来越多研究表明肠道菌群对机体健康的重要性，尤其是对机体免疫系统的影响，包括诱发与自身免疫疾病相关的RA。近年来，RA的病因病机仍在不断的被挖掘和发现，肠道菌群的影响逐渐被重视。研究发现Th17和滤泡辅助性T细胞等多种免疫细胞受肠道菌群的调节，促使RA的发生[65]。中医药与肠道微生态的关系目前也是研究的热点，基于中医药的基础理论，由肠道菌群入手，寻找RA的新疗法是一个有希望且可行的策略。本文介绍了以调节肠道菌群治疗和缓解RA的单味中药和中药复方，其中单味中药包括白芍、淫羊藿、雷公藤、大黄、资木瓜，中药复方包括黄芪桂枝五物汤、麻黄附子细辛汤、独活寄生汤、雷公藤多苷片及其他洗剂、穴位贴敷、巴布剂等。中药通过调控细胞炎症因子分泌，抗炎因子水平或通过调控PI3K/Akt信号通路调整肠道微生态结构，增加肠道菌群丰度从而影响RA的发生发展。在RA的治疗中采用中医药直接干预，通过调整肠道微生态能够有效缓解炎症症状、降低骨组织及细胞的损害程度，达到治疗和缓解RA的目的。因而利用中医药资源来研究RA治疗药物及治疗方式具有非常广阔的应用前景。

中医药临床用药疗效利用的是中药“多成分、多靶点、多途径”的药理学特征，临床上治疗RA的手段单一，疗程久，不良反应多，价格昂贵，而中药作为新的替代药来源，临床应用不良反应少且疗效显著，同时通过调控肠道菌群治疗和缓解RA是新兴的治疗思路和方向，不过目前对能够同时对肠道菌群及RA有影响的中药研究较少，证据不足，后续仍需要深入系统地研究肠道菌群影响RA的发生机制以及中医药与肠道菌群的相互作用机制，从而加速中医药在RA治疗和缓解中的临床应用进程。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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[64] 潘星星, 金枝. 中药熏蒸联合温针灸治疗类风湿性关节炎的效果及对患者类风湿因子和血沉及C反应蛋白水平的影响 [J]. 当代医学, 2021, 27(5): 121-123.

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Research progress of traditional Chinese medicine in treating rheumatoid arthritis by regulating intestinal flora

YE Min1, WAN Jun1, WANG Li-jun1, ZHANG Li-ming2, LIU Zhi-qiang1

1. Jiangxi College of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 344000, China 2. Jiangxi Province Fuzhou City Linchuan District Hospital of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 344000, China

Rheumatoid arthritis is a chronic, disabling and longterm autoimmune disease. Intestinal flora can affect the occurrence and development of rheumatoid arthritis. At present, traditional Chinese medicine in the treatment of rheumatoid arthritis has the advantages of increasing efficacy, reducing toxicity, and reliable efficacy. By summarizing the studies on the regulation of intestinal microflora by single Chinese medicine and compound preparations of Chinese medicine in the treatment of rheumatoid arthritis, and associate Chinese medicine, intestinal flora and rheumatoid arthritis, in order to find a new breakthrough and provide new ideas for clinical treatment of rheumatoid arthritis.

rheumatoid arthritis; intestinal flora; traditional Chinese medicine; single herbs; traditional Chinese medicine compound

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)22 - 7279 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.032

2022-07-13

江西省抚州市指导性科技计划项目（抚科计字[2021]7号、第12号）

叶 敏（1980—），女，江西临川人，硕士，讲师，主管技师，主要从事免疫与病原微生物学、微生物检验方向研究。Tel: (0794)8230086 E-mail: luxes98@126.com

刘志强（1978—），男，江西临川人，硕士，主要从事统计学研究。Tel: (0794)8228608 E-mail: jxzs11@126.com

[责任编辑 崔艳丽]