肿瘤合并静脉血栓栓塞症的防治进展

丁 勇 史振宇

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)是血液在静脉系统内异常凝集，阻塞血管而引起的一系列病症；主要包括深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)形成和肺栓塞(pulmonary thromboembolism, PE)，常见于部分住院或门诊就诊的高危人群。严重的PE会导致患者猝死，故目前国内正不断提升院内VTE的防治水平。恶性肿瘤是引发VTE的重要危险因素。一项2007—2016年涉及国内90家医院的105 723例VTE确诊患者的全国性调查研究显示，VTE患者的住院率呈逐年增长趋势，而VTE住院患者中合并肿瘤的比例由4.2%增高至18.2%[1]。同时，VTE发生机制的Virchow三联征研究[2]结果表明，恶性肿瘤患者的病程与VTE发生密切相关。肿瘤患者的VTE发生率是普通人群的4～7倍[3]，且VTE已成为肿瘤患者的第二大死因[4]。基于此，近年来国内外在肿瘤合并VTE的预防与治疗方面开展了多项研究。本文将对肿瘤合并VTE防治的最新指南推荐及相关循证医学证据进行综述。

1 肿瘤相关VTE的预防

目前，肿瘤合并VTE的预防主要针对最易发生VTE的两大类肿瘤人群。首先是因为肿瘤活动期而住院治疗的患者，其中主要针对进行外科手术的围手术期肿瘤患者；其次为需行化学治疗(简称化疗)或生物治疗于门诊就诊的肿瘤患者。

1.1 肿瘤相关VTE预防的指南推荐 依据近期的指南[5-6]，对于外科手术围手术期肿瘤患者建议采用Caprini血栓风险评估量表(表1)评估VTE的发生风险：<3分的低危肿瘤患者建议采用基础预防(包括加强健康教育；足踝主动或被动运动，被动挤压小腿肌群；尽早下床活动；避免脱水)联合机械预防策略；≥3分的中高危患者，建议在排除抗凝禁忌证后行预防性抗凝；如中高危患者存在出血风险，可先采用机械预防，待出血风险被控制后尽早开启药物预防。药物预防首选低分子肝素皮下注射。虽然越来越多的证据表明，直接口服抗凝药物(direct oral anticoagulants, DOACs)对肿瘤合并VTE的预防有效，但尚缺乏高级别证据证实相关药物在围手术期肿瘤患者行预防抗凝治疗中的确切作用，因此没有获得直接推荐。同时，指南建议预防性抗凝治疗的时间应覆盖患者整个住院时间或至少维持应用7～10 d，但对于高危的行腹盆腔肿瘤手术患者，如胃肠道恶性肿瘤手术、存在VTE病史、麻醉时间>2 h、卧床休息≥4 d、晚期肿瘤、年龄>60岁，应延长抗凝时间至4周[7]。对于长期进行化疗或生物治疗的门诊肿瘤患者及在肿瘤内科住院的患者，指南建议采用Khorana风险评估量表(表2)进行VTE风险评估，并对于评分≥2分的中高危患者建议采用抗凝药物预防。近年的指南开始推荐将DOACs作为抗凝预防药物：中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)指南工作委员会发布的肿瘤患者静脉血栓防治指南推荐可考虑将低分子肝素或利伐沙班作为抗凝预防用药[5]；2019年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)指南则推荐对Khorana风险评估量表评分≥2分的门诊化疗患者，在无高危出血危险因素(如消化道肿瘤)和药物相互作用的情况下，使用阿哌沙班(2.5 mg/次，2次/d)或利伐沙班(10 mg/次，1次/d)预防静脉血栓，而存在高危出血风险(如消化道肿瘤)或药物相互作用的情况时，则推荐应用低分子肝素进行血栓预防(如依诺肝素40 mg/次，1次/d，皮下注射)[6]。

表1 Caprini血栓风险评估量表

表2 Khorana风险评估量表

1.2 肿瘤相关VTE预防的最新循证学证据 虽然围手术期肿瘤患者VTE预防的总体策略没有较多更新，但是近期的一些研究还是为VTE预防的总体策略的进步提供了鼓舞人心的结果。首先，体现在预防性抗凝的起始用药时间方面。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项单中心前瞻性队列研究[7],纳入了2 058例在术前给予单剂抗凝药物的肿瘤患者资料[主要是肝素类药物，包括普通肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素]归入术前干预组，以及4 960例术前未接受VTE药物预防的肿瘤患者资料，被归入术前未干预组，结果发现术前干预组的输血发生率显著低于术前未干预组 (14.0%比17.0%，P=0.000 3) ，同时术前干预组的DVT和PE发生率也较术前未干预组显著降低，分别为0.2%比1.3%(P<0.000 1)和0.4%比1.0%(P=0.017)两组间大出血发生率的差异无统计学意义 (P=0.2)。基于上述数据，该研究推荐在择期行肿瘤大手术的患者中，可以术前预防性给予抗凝药物，在不增加大出血和输血发生风险的同时能够有效降低VTE的发生率。其次，体现在药物预防与机械预防的疗效及安全性方面。日本的一项多中心随机开放标签研究[8]纳入了151例行腹盆腔肿瘤根治性手术的患者资料，其中113例接受依诺肝素皮下注射进行VTE预防(术后24～36 h开始用药，20 mg/次，2次/d ，连续14 d)，另外38例患者术后单纯使用间歇充气装置(intermittent pneumatic device, IPC)进行预防；结果发现，依诺肝素组VTE发生率显著低于IPC组(1.2%比19.4%，P<0.05)，但出血发生率与IPC组相当(9.2%比7.9%，P<0.05)。该研究结果表明，腹盆腔肿瘤患者术后24～36 h开始使用依诺肝素进行VTE预防，能达到令人满意的疗效和安全性。再者，体现在预防性抗凝的时长方面，近期指南中关于“对于极高危腹盆腔恶性肿瘤手术患者延长抗凝时间至4周”的这一推荐的主要依据为一项针对腹盆腔肿瘤手术患者的前瞻性、双盲、随机化、多中心研究[9]结果。该研究共纳入332例腹盆腔肿瘤患者资料，其中对照组的167例患者仅接受依诺肝素治疗6～10 d，而实验组在依诺肝素治疗6～10 d后继续抗凝治疗21 d。术后21～35 d对两组患者进行静脉造影检查的结果显示，相比对照组，实验组的VTE发生风险降低60%，但患者的出血风险无明显增加。

近期指南推荐DOACs用于门诊高危肿瘤化疗患者的VTE预防主要基于以下两项研究结果。一是CASSINI研究[10]，其评估了血栓高风险门诊癌症患者使用利伐沙班的VTE预防效果。该研究共纳入各类血栓高风险癌症患者(Khorana风险评估量表评分≥2分)841例，实验组口服利伐沙班10 mg/次(1次/d)，对照组则予以安慰剂。结果显示，在治疗期内，利伐沙班显著降低了VTE和VTE相关的死亡率，且利伐沙班的出血事件发生率较低，与对照组的差异无统计学意义。另一项是AVERT研究[11]，该研究亦针对 Khorana风险评估量表评分≥2分的门诊化疗高危人群，共分析了563例患者资料，实验组口服阿哌沙班2.5 mg/次(2次/d)，对照组则予以安慰剂。结果显示，实验组VTE的发生率为4.2%，显著低于对照组的10.2%(HR为 0.41，P<0.001)，但实验组大出血发生率较对照组显著增高(3.5%比 1.8%，P=0.046)。

2 肿瘤相关VTE的治疗

如前所述，肿瘤是导致VTE发生最重要的危险因素，活动性肿瘤约占社区VTE事件的20%[12]。一旦发生VTE，会明显肿瘤提升患者的死亡率、并发症发生率和医疗费用等[13]。因此，重视肿瘤相关VTE的治疗有助于改善患者的生活质量和疾病预后。

2.1 肿瘤合并VTE治疗的指南推荐 依据以往的指南和临床实践，抗凝一直是肿瘤合并VTE患者的首要治疗手段，对于有明确适应证并排除禁忌证的患者，可以考虑同时行血栓清除和滤器植入[14]。CSCO 2020年指南建议[5]：确诊DVT或PE且无抗凝禁忌证的肿瘤患者应立即予以抗凝治疗(Ⅰ级推荐，2A类证据)； DVT患者进行抗凝治疗+溶栓治疗(Ⅲ级推荐，2B类证据)，而对于伴有低血压或血流动力学不稳定，且无高出血风险的PE患者，推荐溶栓治疗(Ⅰ级推荐，2A类证据)，有禁忌证或溶栓后不稳定的患者采用导管或手术取栓术和溶栓治疗(Ⅰ级推荐，2A类证据)。对于有明确适应证的VTE患者可植入可回收或临时下腔静脉滤器(Ⅱ级推荐，2A类证据)。同样欧洲血管外科学会(European Society for Vascular Surgery, ESVS)2021年VTE管理临床实践指南提出，对于肿瘤相关的VTE，推荐使用低分子肝素进行初始和主要阶段的抗凝治疗(ⅠA级)；对于患有活动性肿瘤相关VTE的患者，建议在治疗 3～6个月后将低分子量肝素转为口服抗凝剂进行延长治疗(ⅠC级)[15]。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，抗凝是所有肿瘤相关VTE治疗的首选，如遇到中央型下肢DVT或上腔静脉系统血栓负荷较高且出血风险较低的患者，也推荐采用血栓清除治疗，主要考虑置管溶栓[16]。确诊DVT或PE的各治疗方案的推荐证据级别见表3、4。

表3 CSCO肿瘤VTE防治指南2020版：确诊DVT的治疗

表4 CSCO肿瘤VTE防治指南2020版：确诊PE的治疗

回顾近几年的肿瘤VTE相关指南，肿瘤合并VTE治疗主要的更新为抗凝药物的选择，如CSCO 2019年指南在抗凝药物的推荐中增加了口服直接 Xa 因子抑制剂的内容。口服直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班具有治疗窗宽及无需常规监测凝血指标的优势，是抗凝治疗的首选单药治疗方案之一；利伐沙班的治疗推荐剂量为前3周15 mg/次(2 次/d)，之后维持治疗；降低VTE复发风险的剂量为 20 mg/次(1 次/d)[17]。ASCO 2020年指南同样提出，对于已确诊VTE的肿瘤患者，初始抗凝治疗可采用低分子肝素、UFH、磺达肝癸钠或利伐沙班，而长期抗凝治疗则首选低分子肝素、依度沙班或利伐沙班治疗至少6个月，因其疗效优于维生素K拮抗剂 (vitamin K antagonist，VKA )[6]。2020年的NCCN指南进一步推荐非胃食管肿瘤相关VTE的抗凝治疗首选DOACs[16]。2021版ESVS指南则推荐对于非消化道和非泌尿生殖道的恶性肿瘤合并VTE可以直接使用DOACs作为起始和长期抗凝药物(Ⅱa级推荐，A类证据)[15]。

2.2 肿瘤合并VTE抗凝治疗的最新循证证据 2016年美国胸科医师学会(ACCP)第10版指南及2017年中华医学会血管外科学组第3版深静脉血栓诊治指南推荐肿瘤合并VTE的抗凝药物首选低分子肝素。但是之后随着DOACs的广泛使用，先后有4项关于DOACs与低分子肝素治疗肿瘤合并急性VTE的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)结果发布。

Hokusai VTE Cancer为一项非劣效性、开放性RCT研究[18]，共入组了1 050例恶性肿瘤合并急性VTE患者，实验组使用低分子肝素5～10 d后桥接艾多沙班60 mg口服，1次/d(体重<60 kg、肌酐清除率30～50 mL/min或使用p-糖蛋白抑制剂的患者则减量为30 mg)，对照则使用达肝素(首月200 U/kg，之后150 U/kg，治疗期12个月)。结果显示，实验组VTE复发率和大出血的复合主要终点事件发生率为12.8%，对照组为13.5%，差异无统计学意义。进一步研究显示，艾多沙班VTE复发率为7.9%，低于对照组的11.3%(P=0.09)，但大出血发生率显著增高(6.9%比4.0%,P=0.04)，其中出血主要发生于消化道肿瘤的患者。2018年，一项纳入406例肿瘤VTE患者的RCT(SELECT-D)结果[19]发布。该研究的主要终点事件为VTE复发率。结果显示，相比于达肝素，口服直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班能够显著降低肿瘤患者VTE的复发率(11.0%比4.0%，HR为0.43)，两组间6个月累计大出血事件的发生率的差异无统计学意义(4.0%比6.0%，P>0.05)，但利伐沙班增加了临床相关性的非大出血事件的发生率(4.0%比13.0%，HR为3.76)，其中主要是消化道出血。正是基于上述两项研究结果，CSCO指南把利伐沙班作为肿瘤相关VTE单药抗凝方案之一，ASCO指南将艾多沙班列入肿瘤相关VTE的长期抗凝方案之一[6]。

近期的两项开放性RCT比较了阿哌沙班与达肝素在肿瘤合并急性VTE人群中的疗效。其中，ADAM研究[20]入组分析了287例患者资料，其中包括30%的上肢和内脏静脉血栓。该研究的用药方案为阿哌沙班起始剂量10 mg/次(2次/d)口服，7 d后改为5 mg/次(2次/d)，达肝素剂量同前(首月200 U/kg，之后150 U/kg，治疗期12个月)。研究结果显示，阿哌沙班组VTE复发率仅0.7%，显著低于达肝素组的6.3%(HR为0.099，P=0.028)，同时阿哌沙班组大出血的发生率为0，低于达肝素组的1.4%。另外一项非劣效性的CARAVAGGIO研究[21]入组了近1 200例肿瘤合并有症状或意外发现的急性VTE患者资料，结果发现在576例使用阿哌沙班的患者中有32例(5.6%)发生VTE复发，579例使用达肝素的患者中46例(7.9%)发生VTE复发，均达到了非劣效性的研究终点，且两组的大出血发生率的差异无统计学意义(3.8%比4.0%，HR为0.82，P=0.60)，这项研究的特点在于纳入了部分罹患上消化道肿瘤患者，并且确实发现其出血发生率有所上升。

一项纳入23项RCT(涉及6 980例患者资料)的分析研究[22]结果显示，低分子肝素在预防VTE复发方面较VKA更为有效(RR为0.58，95%CI为0.45～0.75)；DOACs在预防VTE复发方面也较 VKA 更为有效(RR为0.65, 95%CI为0.45～0.95)，但总体死亡率及出血事件发生率与VKA相当；而拮抗Xa的DOACs药物不仅较VKA更能有效预防VTE的复发(RR为0.64，95%CI为0.42～0.97)，且出血事件发生率更低。对于前述4项关于DOACs与低分子肝素治疗肿瘤合并急性VTE的RCT(Hokusai VTE Cancer, SELECT-D, CARAVAGGIO, ADAM VTE)的meta分析研究[15]显示，与达肝素相比，拮抗Xa因子的 DOACs药物在预防 VTE 复发方面更为有效(RR为0.62，95%CI为0.48～0.81)，但其并不显著增加大出血的发生风险(RR为 1.33, 95%CI为0.48～0.81)。正是基于此，2021版ESVS的指南对DOACs在肿瘤合并VTE的使用作出了“非消化道和非泌尿生殖道的恶性肿瘤合并VTE可以直接使用DOACs作为起始和长期抗凝药物”的推荐。

为探究DOACs在胃肠道肿瘤患者中的出血风险，梅奥医学中心开展了STAGPOR研究[23]，结果发现使用DOACs(阿哌沙班、利伐沙班或依度沙班)进行抗凝治疗的胃肠道肿瘤和非胃肠道肿瘤患者的大出血和临床相关的非大出血事件发生率的差异无统计学意义。但进一步分析发现，口服阿哌沙班的空腔胃肠道肿瘤患者的大出血事件发生率显著高于非胃肠道肿瘤患者(每100人年中，15.59比3.26，P=0.004)，而利伐沙班在空腔胃肠道肿瘤和非胃肠道肿瘤患者中的大出血事件的差异无统计学意义(2.04比 4.91，P=0.37)。ThrombosisJournal近期发表的一项关于胃肠道肿瘤患者使用DOACs和低分子肝素效果对比的meta分析研究[24]显示，在2 226例患者中，DOACs与低分子肝素预防VTE复发的差异无统计学意义(RR为0.72，95%CI为0.49～1.04)，两者大出血事件发生率的差异亦无统计学意义(RR为 1.31，95%CI为 0.84～2.04)，但DOACs显著增高了临床相关的非大出血事件发生率(RR为1.76，95%CI为1.24～2.52)。这与前述的循证学证据结果有所差异，提示有待进一步的研究以明确对于消化道肿瘤合并VTE最佳的抗凝治疗方案。

2.3 抗凝疗程 美国胸科医师协会的2016年临床实践指南提出，所有VTE均应抗凝治疗至少3个月，对罹患肿瘤相关VTE且具有中低出血风险(1B级)和较高出血风险(2B级)的患者应延长抗凝治疗[25]。CSCO 2020肿瘤患者静脉血栓防治指南指出，肿瘤DVT患者应接受3～6个月或根据病情给予6个月以上的抗凝治疗，而合并PE的患者应接受6～12个月或根据病情给予12个月以上的治疗；对于患有活动性肿瘤或持续危险因素的患者，应考虑无限期抗凝[5]。ASCO指南建议特定活动性肿瘤患者，如转移性肿瘤或化疗患者，抗凝治疗6个月后应继续采用低分子肝素、DOACs或VKA行抗凝治疗[6]。此外，欧洲心血管学会(European Society of Cardiology, ESC)在VTE相关共识中也指出，肿瘤合并VTE抗凝治疗的停药时机为肿瘤的临床治愈。因此，目前的观点认为，对于恶性肿瘤合并VTE患者，在肿瘤没有临床缓解的情况下，如无高出血风险则建议延长抗凝疗程，甚至无限期抗凝。

3 总结与展望

综上，肿瘤尤其是恶性肿瘤患者是发生VTE的高危人群，且在VTE发生后复发率高，直接影响患者预后。因此，亟须重视肿瘤患者VTE的防治。近期的指南和相应证据均提示，对于中高风险肿瘤患者应该加强VTE的预防，对于Caprini血栓风险评估量表评分≥3分的围手术期肿瘤患者，以及Khorana风险评估量表评分≥2分且长期行化疗或生物治疗的门诊肿瘤患者，在无抗凝禁忌证的情况下，应积极抗凝预防VTE的发生。在抗凝药物选择方面，除了低分子肝素之外，DOACs也受到越来越多的重视。对于已发生肿瘤相关VTE事件的患者，治疗上首选抗凝，除了传统推荐的低分子肝素之外，DOACs也是一线的抗凝选择，同时需要延长抗凝疗程，甚至无限期抗凝。

展望未来，肿瘤相关VTE防治领域值得关注的进展包括以下几方面。①DOACs在肿瘤围手术期预防性抗凝治疗中的作用；②外科干预包括血栓清除、支架植入在肿瘤合并急性DVT和PE，以及肿瘤外压髂腔静脉中的应用；③各类DOACs在不同类型恶性肿瘤合并VTE抗凝治疗中的对照研究。希望藉此，可以给肿瘤合并VTE患者提供更多样的个体化防治方案，改善其预后。