药物涂层球囊在血液透析通路中的临床应用

鲍雪东 于 敏 施娅雪 吴 厂 米兰化 刘思洁 胡文平

血液透析(简称血透)通路是终末期肾病患者的生命线，常用的血透通路包括自体动静脉内瘘(arteriovenous fistula，AVF)和移植血管动静脉内瘘(arteriovenous graft，AVG)[1]。血管内膜增生导致的血管狭窄是血透通路最常见的并发症，是通路丧失功能的主要原因[2-3]，及早发现并纠正狭窄病变有助于维持血透通路的长期通畅。目前，经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)是治疗血管狭窄的常用手段[4]，具有微创、可反复治疗并最大程度地利用血管资源等优点，但球囊损伤后的再狭窄不可避免。药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)表面涂有抗增殖药物，通过球囊扩张使涂层药物与病变血管壁充分接触，抑制内膜增生，延缓病变部位再狭窄的发生。近期国外的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和meta分析证实,DCB治疗可提高血透通路狭窄的通畅率[5-7]，但是国内相关文献报道仍较少。本研究为回顾性研究，探讨不同类型DCB治疗血透患者AVF或AVG狭窄的有效性及其影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年1月—2021年12月于上海中医药大学附属龙华医院血管外科接受DCB治疗的57例血透通路狭窄患者的临床资料，其中男30例，女27例，年龄范围32～83岁，平均年龄为(60.3±11.2)岁。本研究经医院伦理委员会审核、批准(审批号：2019LCSY043)。所有患者均签署知情同意书。

1.2 干预标准 患者经彩色多普勒超声检查提示，AVF或AVG存在1处狭窄或多处串联狭窄，狭窄总长度<8 cm，狭窄程度>50%，且不能满足透析处方所需血流量；透析静脉压升高；透析充分性下降；内瘘出现异常体征等[1]。

1.3 手术方法

1.3.1 血透通路造影 所有患者均行DSA检查。AVF狭窄患者采用22 G留置针穿刺肱动脉，造影显示整条动静脉瘘至心脏，或穿刺瘘体静脉显示穿刺点近心端静脉至心脏，再压迫穿刺点近心端瘘静脉，逆向造影显示穿刺点远心端静脉、吻合口至动脉。AVG狭窄患者采用19 G穿刺针选择近动脉吻合口人工血管，逆血流方向穿刺进针，造影显示AVG全程直至心脏，记录狭窄的位置、长度、程度,以及狭窄近远心端参考血管直径。

1.3.2 球囊扩张 局部麻醉下置入血管鞘，在造影路径下，向鞘管置入0.035英寸(1英寸=2.54 cm)亲水导丝越过狭窄段后沿导丝将球囊送达狭窄部位。选择球囊大小为邻近正常血管直径的1.1倍，长度为两端超过狭窄病变约10 mm。57例患者分别采用3种不同类型的DCB：AcoArt Orchid药物洗脱外周球囊(简称AcoArt Orchid球囊,先瑞达医疗科技控股有限公司)、Dissolve AVF外周切割药物球囊[简称Dissolve AVF球囊，鼎科医疗技术(苏州)有限公司]和Aperto 高压DCB(简称Aperto球囊,德国Cardionovum公司)。15例患者应用AcoArt Ochid球囊，19例应用Dissolve AVF球囊，23例应用Aperto球囊，球囊直径范围4～10 mm，长度范围40～80 mm。

应用AcoArt Ochid球囊扩张前需先行Mustang高压球囊(美国Boston Scientific公司)预扩。Aperto球囊具有高压球囊的特性，无需预扩，但本研究中有14例患者因参加临床试验方案规定需行大银杏高压球囊(日本kaneka公司)预扩。预扩后残余狭窄不超过血管直径的30%，无血管破裂、无夹层视为预扩成功；再使用DCB扩张，扩张时间为180 s。另9例行Aperto球囊直接扩张，扩张时间为180 s。Disslve AVF球囊可直接扩张，扩张时间为90 s。撤除导管后，DSA显示扩张效果，以确定是否需要再次扩张或放置支架。治疗结束后，以6-0 普里林线荷包缝合穿刺点。术中经血管鞘内推注10 mg普通肝素，术后予硫酸氢氯吡格雷(75 mg/d)抗血小板聚集治疗2周。

1.4 评价标准 初级通畅率定义为DCB扩张后对整个内瘘循环通路(动脉流入道至同侧中心静脉)进行首次介入干预或开放手术的时间间隔。

1.5 随访方法 所有患者治疗后每3个月随访，进行触诊、彩色多普勒超声检查，如出现可疑再狭窄则行DSA，并予相应腔内治疗或手术治疗。

2 结 果

2.1 一般资料 患者终末期肾病的肾脏原发病分别为多囊肾5例，狼疮性肾病1例，慢性肾小球肾炎4例，高血压性肾病5例，糖尿病肾病6例，药物性肾损伤2例，IgA肾病1例，余33例不详。其中合并高血压46例，合并糖尿病18例。血透通路建立的时间为(43.6±52.3)个月(范围4～326个月)。

2.2 治疗效果和狭窄位置 DCB扩张的成功率为100%。所有患者均未发生血肿、夹层、血栓、感染等围手术期并发症。术中DSA显示：43例AVF狭窄患者中，吻合口附近狭窄34例，静脉流出道狭窄7例，头静脉弓狭窄1例，头静脉转位腋静脉吻合口狭窄1例；14例AVG狭窄患者中，静脉吻合口狭窄11例，回流静脉狭窄3例。原发狭窄患者33例，其中AVF狭窄24例，AVG狭窄9例；再发狭窄患者24例，其中AVF10例，AVG的静脉吻合口狭窄11例，AVG的静脉流出道狭窄3例。

2.3 随访及通畅率 患者术后随访时间为(17.75±13.48)个月，随访期间无死亡病例。治疗后6、12和24个月的初级通畅率分别为78.7%、40.7%和24.1%(图1)，初级通畅中位时间为11个月。24例再发狭窄患者与之前使用高压球囊扩张后相比较，DCB扩张后6和12个月具有更高的通畅率(79.2%比25.0%，40.9%比12.5%，P值均<0.05)(图2)，再发狭窄患者DCB扩张后的初级通畅中位时间(10.5个月)长于高压球囊(4个月)，差异有统计学意义(P=0.001)。33例原发狭窄和24例再发狭窄患者术后初级通畅率的差异无统计学意义(P>0.05)(图3)。3种不同类型DCB扩张后初级通畅率的差异无统计学意义(P>0.05)(图4)。

图1 所有患者DCB扩张后初级通畅率的Kaplan-Meier曲线

图2 再发狭窄患者DCB扩张后与高压球囊扩张后初级通畅率的比较

图3 原发狭窄患者与再发狭窄患者初级通畅率的比较

图4 3种不同类型DCB扩张后的初级通畅率的比较

3 讨 论

DCB在冠状动脉及外周动脉疾病中已得到广泛应用，并取得良好的治疗效果，可延长通畅时间，降低再狭窄发生[8]。采用的药物紫杉醇具有高度的亲脂性，能快速、紧密地结合到组织中，迅速与细胞微管蛋白的β亚单位结合引起细胞骨架改变，从而抑制许多细胞功能[9-10]。研究[11]结果表明，短时间单剂量应用紫杉醇后，即可在平滑肌细胞的增殖和迁移中发挥有效和持续的抑制作用。

目前IN.PACT、Lutonix、Aperto、Passeo-18LuxTM等紫杉醇涂药球囊已经应用于血透通路各部位的病变中，包括流入道动脉、吻合口、静脉流出道、头静脉弓、人工血管静脉吻合口、中心静脉等，并显示出更高的通畅率[12-14]。一项大型的RCT[15]共纳入330例应用IN.PACT球囊治疗AVF狭窄病例的患者，结果提示DCB扩张后6、12个月的靶病变初级通畅率高于常规球囊PTA组(86.1%比68.9%，P<0.01；63.8%比43.6%，P<0.001)。由于DCB直径的限制，DCB应用于中心静脉的临床报道较少。Hongsakul等[16]应用直径为6～7 mm的2个紫杉醇球囊并列扩张16例中心静脉再狭窄患者，6和12个月的初级通畅率分别为93.8%和31.2%；1例患者在3个月时发生中心静脉明显再狭窄。DCB扩张后初级通畅的中位时间为9个月，而上一次常规球囊手术的初级通畅的中位时间为2.5个月(P<0.001)。双球囊并列扩张的方式理论上并不能很好地将药物均匀、充分传送至病变部位[17]。Massmann等[18]应用定制的DCB(Elutax SV)治疗32例中心静脉狭窄病变，结果显示，DCB组再狭窄发生的中位时间为9个月，PTA组为4个月。也有研究[19-20]结果显示，DCB的疗效并不优于普通球囊。笔者认为，上述研究结果的异质性可能与样本量不均衡、不同部位病变、原发或再发病变，以及不同类型DCB球囊载药量、赋形剂不同、扩张时间及手术方式不同有关。本研究选用的DCB最大径为10 mm，因此除未涉及中心静脉，其他血透通路部位均有涉及，包括AVF吻合口附近狭窄、静脉流出道狭窄、头静脉弓狭窄、头静脉转位腋静脉吻合口狭窄、AVG静脉吻合口狭窄、回流静脉狭窄等。患者DCB扩张后6、12、24个月的初级通畅率分别为78.7%，40.7%，24.1%，初级通畅的中位时间为11个月，该结果与文献报道的DCB扩张后通畅率相似。尤其是24例再发狭窄患者与之前行高压球囊扩张后相比较，DCB扩张后6和12个月具有更高的通畅率(79.2%比25.0%，40.9%比12.5%，P<0.05)，两组初级通畅的中位时间分别为10.5个月和4个月，差异具有统计学意义(P=0.001)，表明了DCB扩张可以提高血透通路狭窄的通畅率，同时也表明了DCB扩张对于再狭窄病变仍然有效。Phang等[21]回顾性对照研究了147例采用DCB治疗的再狭窄患者，AVF和AVG术后3和6个月的通路初级通畅率分别为69.4%和52.4%，显著高于普通球囊。文献[22]报道DCB治疗原发狭窄和再发狭窄12个月的初级通畅率分别为79.1%和48.2%，原发狭窄通畅率高于再发狭窄;推测此结果的原因为在反复创伤的血管中炎症细胞和基质细胞的有丝分裂活动性随时间逐渐降低，可能会降低紫杉醇的效能。但本研究中两种狭窄病变患者的初级通畅率的差异无统计学意义，可能与纳入的样本量较少有关，有待进一步研究。

研究[22]显示，在最佳的预扩张效果后再行DCB扩张可以提高靶病变通畅率。另外，血透通路狭窄的病理不同于动脉粥样硬化，狭窄段静脉致密的纤维化或穿刺部位的瘢痕增生组织使部分病变难以用普通压力的球囊完全打开[23]。Trerotola等[24]研究报道230例血透通路狭窄病变球囊扩张术，其中55%的病变扩张压力需要超过15 atm(1 atm=101.325 kPa)，31%的病变扩张压力甚至超过20 atm，远高于普通球囊的爆破压。一般非高爆破压的DCB可能无法扩张开通路狭窄病变，无法得到满意的技术成功率。所以一般主张使用高压球囊预扩，得到理想扩张效果后再行DCB扩张。但本中心采用的3种类型DCB中，Dissolve AVF球囊表面有3条刻痕丝，在扩张病变时能均匀撕裂内膜，且爆破压达到20 atm。Aperto球囊除了药物涂层，同时具有高压球囊的特性。因此这两种球囊操作中无需预扩即可获得满意的技术成功率。针对普通压力的DCB，Kitrou等[25]直接使用IN.PACT涂药球囊扩张，结果20例病例中仅7例扩张成功，针对13例扩张失败的病例再用高压球囊后扩，获得满意的扩张效果，而这一组20例病例的通畅率与对照组(高压球囊扩张组)相比，结果显示靶病变未干预生存期和通路初级通畅率，药物球囊同样取得良好的效果。DCB预扩或者后扩的通畅率是否有差异，有待更多的RCT研究以证实。

药物到达病变的量可能也是DCB起作用的关键。输送中是否有损耗，扩张时间是否影响，目前临床上DCB的扩张时间为60～180 s。Lutonix的一项评估输送时间和扩张时间对于扩张部位药物含量的动物试验结果显示，30 s的输送时间和180 s的扩张时间下管壁药物浓度最高；相反，180 s的输送时间和30 s的扩张时间管壁药物浓度最低，但是这个药物含量也能达到治疗水平[26]。一项血透通路的RCT研究[5]结果显示，IN.PACT球囊扩张时间60和120 s对靶病变的通畅时间没有影响。根据目前实际应用球囊的使用说明，AcoArt Ochid球囊和Aptero球囊扩张时间为180 s，Dissolve AVF球囊扩张时间为90 s。本研究结果显示，3种不同类型球囊扩张后通畅率的差异无统计学意义。

一项meta分析[27]显示，紫杉醇的最佳浓度对治疗效果有重要影响，较高的紫杉醇浓度可能与靶病变一期通畅率和血透通路的一期通畅率较高有关。与其他普通球囊的一期通畅率相比较，只有紫杉醇浓度为3.5和3.0 μg/mm2的DCB具有统计学上的显著优势，可能表明，添加紫杉醇的浓度需要超过3.0 μg/mm2。但其他可能影响病变的因素(如长度、位置、病变类型和球囊直径)仍有待进一步RCT研究。AcoArt Orchid、Dissolve AVF、Aperto 3种球囊的紫杉醇载药量分别为3.3、3.0、3.0 μg/mm2，3种球囊扩张后初级通畅率的差异无统计学意义。

综上，DCB在血透通路中的应用是有效的，能提高血透通路狭窄治疗的通畅率。但本研究存在一定局限性，为单中心回顾性研究，样本量有限，分层研究不够充分。对于病变部位、手术方式及DCB制作工艺(紫杉醇剂量、赋形剂、球囊特性)等导致的治疗结果差异，需要更多的RCT研究来证实。