经导管主动脉瓣置换术术后并发症及其治疗进展

刘 鹏，鲍贤豪，马孝琛，胡登科，陈威龙，许 鼎，陆 烨，冯 睿，冯家烜，景在平

1海军军医大学第一附属医院血管外科，上海 200433

2上海交通大学医学院附属第一人民医院介入中心血管外科，上海 200080

主动脉瓣病变为老年人群最常见的疾病之一，因其起病隐匿、病程较长易被忽略，对于重度主动脉瓣狭窄或反流病变，需要及时采取手术更换主动脉瓣膜。研究显示，在不进行主动脉瓣置换的情况下，主动脉瓣重度狭窄的1年病死率高达40%～50%[1]，由于高龄、左心功能不全或其他疾病，30%～50%严重主动脉瓣病变患者无法耐受主动脉瓣置换手术[2]。自2002年Alain Cribier教授团队[3]施行第1例经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）以来，随着手术指征不断地更新，移植物结构设计、手术通路的选择不断进步，TAVR成为主动脉瓣病变的重要手术治疗选择[4]，近年来，在低风险主动脉瓣重度狭窄患者中取得了良好的治疗效果[5]，但TAVR术后相关的并发症发生率及其相关严重不良事件仍是目前需要不断改进的重要方向。本文就TAVR术后的相关并发症及其治疗策略进行综述。

1 冠状动脉闭塞

冠状动脉闭塞是TAVR术后最严重的并发症之一，其可导致心肌瞬间缺血发生猝死，发生率为0.2%～0.4%[6]。在正常解剖结构中，左冠状动脉的开口较右冠状动脉更靠近心脏，特别是当左冠状动脉开口距离瓣环平面＜10 mm时，发生左冠状动脉闭塞率高达72%，远高于双侧冠状动脉闭塞（20%）或单独性右冠状动脉闭塞（8%）的发生率，当瓣膜至冠状动脉开口距离＜4 mm时，发生冠状动脉闭塞的可能性最高（P＜0.01）[7]。同时，主动脉根部狭窄、主动脉窦浅或冠状动脉开口处存在较大斑块等也是造成冠状动脉闭塞的危险因素。

术前通过对患者进行影像学评估制定手术方案、选择移植物，对预防冠状动脉闭塞极其重要，对于冠状动脉闭塞风险高的患者，新一代完全可回收的主动脉瓣移植物或带有主动脉瓣夹装置的移植物（如JenaValve）可能更适合[8]。有研究建议在进行TAVR术前进行冠状动脉导丝预留、球囊预留甚至冠状动脉支架的准备，以减少冠状动脉开口遮蔽后心肌缺血时间[9]；而对于术中出现冠状动脉闭塞的患者，需要立即进行有效通路的开通，既往开放心脏搭桥手术是唯一的手术方式，随着术前预防意识的提升和介入手术器具的进步，经皮冠状动脉支架置入术（也称“烟囱支架技术”）可使冠状动脉支架一端位于主动脉内，另一端延伸至冠状动脉保证血供，目前已经逐步成为主流术式[10]。还有一种很有前途的替代策略，即通过一根带电的导丝穿过左冠状动脉瓣，利用电切割的原理将瓣膜切开，保持了左冠状动脉的血供，同时也为冠状动脉支架植入等操作提供了另一种操作通路的选择，但目前该方式还未被写入临床治疗指南中[11]。

2 脑卒中/短暂性脑缺血发作

对于绝大多数主动脉瓣病变的患者来说，无论是经心尖通路还是经外周动脉通路进行TAVR手术，瓣膜移植物展开前、期间和之后的球囊扩张是脑血管事件的独立危险因素，其栓子来源可能是瓣膜赘生物的脱落或钙化斑块的破裂[12]。PARTNER试验研究表明，TAVR术后约5%的患者发生严重脑卒中[13]，术后1个月随访中发现，脑卒中导致的病死率增加了3.5倍，通过颅脑磁共振检查发现脑内新的无症状微栓子发生率为60%～94%，大多数患者表现为无症状或一过性脑缺血发作[14]。尽管TAVR可提高患者的生活质量，但若存在脑部并发症导致的认知能力下降或不可逆的脑功能丧失时，其治疗效果仍会受到质疑。

研究显示，基于术中微血栓的脱落及脑卒中的严重危害，建议手术可在应用脑保护装置的前提下进行操作，并且选择更薄并且操纵性好的移植物输送系统，以减少与主动脉的接触，降低栓子脱落的可能，还可以通过最新的脑保护装置（图1）起到对栓子的过滤作用，但是不同装置的临床研究效果目前尚无随机对照试验证明[15]。近年来，研究表明，TAVR中患有冠状动脉疾病、心房颤动和近期接受经皮介入的比例较高，且10%～30%患者于TAVR术后出现新发心房颤动，导致了脑血管事件的增加[16]。研究显示，TAVR术后单用阿司匹林和双抗治疗相比，单用阿司匹林治疗组患者死亡、心肌梗死、脑卒中或短暂性缺血发作的发生率较低（7.2%vs15.3%，P＝0.065），其可以降低严重或危及生命的出血率（3.6%vs10.8%，P＝0.038）[17]。

3 心脏压塞

临床上TAVR术后心脏压塞的发生率为0.2%～4.3%，相比较于经心尖通路，经外周动脉通路的并发症发生率更高[18]，Barbanti等[19]研究表明，31例心脏压塞患者病死率为48.4%，分析原因：（1）经心尖入路时止血相对彻底，多数是由于再次手术探查时导致肋间肌肉或血管的创伤造成；（2）经外周动脉通路时，由于操作距离较远，常需超硬导丝的支持，在主动脉瓣移植物输送过程中，很容易发生导丝造成的医源性心脏创伤；（3）部分患者移植物尺寸选择过大，可能会导致主动脉根部破裂出血，尤其易发生于球囊扩张型移植物的使用中；（4）当存在主动脉瓣或主动脉瓣环钙化时，应用球扩型移植物更易发生主动脉根部破裂[20]。

由于心脏压塞的病死率较高，因此，术前对患者的影像学评估较为关键，包括主动脉瓣环直径、主动脉瓣及瓣环钙化和主动脉瓣有无赘生物等评估，根据测量数据选择合适口径移植物及其类型可降低心脏压塞的病死率。研究表明，球囊扩张型移植物发生主动脉根部破裂的概率显著高于自扩张型移植物，且移植物进行后扩张时其发生率更高[21]。当怀疑有心脏压塞发生时，应积极进行影像学检查，迅速开通静脉通路支持，及时进行体外循环下的胸骨切开修补术，可提高患者的生存率。也有部分研究表明，单纯心包引流和逆转抗凝等可作为保守替代治疗，但是有效性及其他并发症的发生率有待验证[22]，既往有心包粘连病史的患者可能是阻止心脏压塞进展的有利因素[23]。

4 血管入路相关并发症

目前，股动脉是公认的TAVR首选血管入路，具有安全、易操作的特点，移植物输送系统管径的不断缩小使得经股动脉通路可以满足90%以上患者的手术操作需要，其主要血管并发症发生率为2%～10%，次要血管并发症发生率为2%～29%[24]。研究表明，股动脉狭窄或闭塞导致入路狭窄的患者可通过使用“血管内碎石术”股动脉入路准备后进行主动脉瓣移植物的输送，其安全性已经得到临床研究的证实[25]，也可以选择经心尖、经锁骨下动脉、经主动脉或经腔静脉等入路进行手术操作，相关并发症包括不可预知的出血、血肿压迫、感染、动静脉瘘的形成，部分患者由于急性血管损伤发生失血性休克甚至死亡[26]。

值得注意的是，虽然临床手术方式选择中的经心尖入路是公认的经股动脉入路的首选替代选择，但是多中心研究表明，与经心尖入路相比，经锁骨下入路发生危及生命的出血并发症发生率更低，且随访期血管入路相关病死率也更低[27]。Murugiah等[28]的研究表明，经心尖入路比经外周血管入路的再次入院率高20%，主要原因为心力衰竭、感染入院。研究显示，经心尖入路的术后易发生心肌梗死和左室收缩功能降低等并发症，但在术后1个月时心功能逐步恢复至正常水平，但经股动脉入路时，术中及术后心脏起搏器的植入率更高。经心尖入路的术后心肌梗死及左心射血分数降低，但是术后1个月时发现对心功能并无显著影响，但与经心尖入路相比，经股动脉入路与术中、术后心脏起搏器的需要更加密切[29]。因此，对于手术入路的选择，常需结合相关的辅助检查对各入路进行术前综合评估。

5 移植物反流

TAVR术后移植物反流包括主动脉瓣反流和瓣周漏，需要在移植物释放后的造影中进行明确，主动脉瓣的反流多是因瓣叶损伤所致，瓣周漏多数由移植物与主动脉瓣环之间形态学不匹配所致，首要原因为移植物尺寸选择过小，进而引起移植物位置移动及周围内漏的发生。研究显示，TAVR术后30 d主动脉瓣反流发生率为1.6%[30]。其次，由于二叶瓣主动脉瓣的对称瓣膜结构，使得这部分患者成为移植物周围漏的高发人群，但Herrmann等[31]通过比较二叶瓣主动脉瓣与正常三叶瓣主动脉瓣行TAVR术后长期随访结果表明，二叶瓣主动脉瓣术后内漏率高于正常三叶瓣主动脉瓣，但两者中长期内漏相关的并发症发生率和病死率无明显差别。最后，随着TAVR手术的开展越来越广泛，人均寿命的逐渐延长，使得瓣膜退化后的再次手术干预率逐渐上升，其会导致移植物周围内漏发生率增加，该手术方式并不会改变初次手术时的内漏问题，甚至由于血管翳的生成、瓣膜钙化严重、瓣膜游离缘血栓形成等原因，导致“双重”内漏的发生，这些可能进一步造成主动脉瓣两侧长期保持较高压力差，加速移植主动脉瓣退化进程的同时伴随着左心功能下降[32]。

术前影像学测量选择合适的移植物可降低移植物反流发生率，目前，无论是自扩张型还是球囊扩张型移植物，都具备可供选择的完整移植物尺寸系列，一般移植物口径应超过血管内径10%～20%，但是对于钙化严重的患者，可以适当降低至5%，且移植物构型的“裙摆”设计也可以大大降低瓣周漏的发生[33]。开放手术治疗瓣周漏的效果尚不确切，Bouhout等[34]的研究显示，瓣周漏闭合开放手术病死率为7%，术后1、5、10年的生存率分别为85%、73%和56%，术后1、5、10年瓣周漏的累积复发率分别为3%、14%和32%。近年来，Amplatzer血管塞因微创、可控、封堵效果确切成为TAVR同期封堵瓣周漏的主导方式，手术成功率、封堵成功率分别为84.1%和86.9%[35]。对于瓣环不规则钙化导致瓣周漏多点发生无法进行栓塞治疗时，球囊扩张可能是有效的治疗方法，但会增加房室传导阻滞发生率，造成主动脉瓣损伤和耐久性降低，甚至发生主动脉瓣环破裂等严重并发症[36]。

6 房室传导阻滞

由于主动脉瓣移植物释放位置的影响，左束支传导阻滞是最常见的房室传导阻滞类型之一，研究显示，90%的左束支传导阻滞发生在围手术期，并且在自膨式移植物中的发生率明显高于球囊扩张型移植物，最常使用的自膨胀式瓣膜（Core Valve）左束支传导阻滞发生率（9%～65%）显著高于球囊扩张式瓣膜（Sapien XT、Sapien 3）的发生率（4%～30%）[37]。术后由于炎症和水肿的消退，超过50%患者的左束支传导阻滞可自行恢复正常，其他患者可持续存在或进展为重度房室传导阻滞，严重影响患者的生活质量，需要临床医师在围手术期提高警惕，避免发生严重后果。当患者存在左室流出道钙化时，移植物植入后发生房室传导阻滞的可能性大大增加，钙化位于无冠窦或左冠窦底部已成为TAVR术后传导阻滞的独立危险因素[38]。Leong等[39]的研究显示，临时起搏器对围手术期出现房室传导异常的作用明确，不仅可减少长期起搏器的植入，还可降低其对心功能中远期的影响，但是否积极推荐使用临时起搏器植入尚缺乏有力的证据。

7 人工生物瓣退化

TAVR移植物瓣膜主要有生物瓣膜和机械瓣膜两种，由于机械瓣膜的血栓形成、卡瓣、抗凝出血风险较高等，导致生物瓣膜越来越广泛应用于瓣膜置换术，生物瓣膜的耐久性是影响手术干预时机的重要因素。一项针对外科生物瓣膜耐久性的观察性系统评价结果表明，10、15、20年的无瓣膜结构性功能丧失的生存率分别为94%、82%、52%[40]。生物瓣膜的损伤分为形态异常型和慢性退化型：形态异常型主要发生在瓣膜装载和输送过程中，也有部分患者发生在瓣膜钙化等蜕变后，在高速血流的冲击下导致瓣膜撕裂；慢性退化型指在长期血流动力学或免疫、炎症感染等因素的作用下，瓣膜弹性纤维断裂及慢性钙化，最终出现瓣膜狭窄或反流。除此之外，瓣膜血栓形成也是影响瓣膜耐久性的重要因素，研究表明，抗凝治疗可能在早期对预防亚临床微瓣膜血栓形成有益，但后期可能与长期使用者的人工瓣膜钙化有关，尤其存在高血脂、糖尿病或炎症反应等高危因素的共同作用时，更易发生主动脉瓣膜血栓形成，同时加速瓣膜退行性变进展，也更容易造成心脑血管或其他内脏血管栓塞等严重后果[41-42]。

基于临床上的迫切需求，合适的主动脉瓣膜移植物探索一直是热点问题，从最初的猪心包到牛心包材料，从单纯戊二醛浸泡到脱细胞和替代性交联处理，从丝线缝合固定到无缝合主动脉瓣膜移植物的应用，目的均是降低血栓形成、延缓钙化进程以及减少瓣膜免疫组织学反应[43]。近年来，开始探索通过基因敲除的方法在无抗原的动物供体获得转基因异种移植瓣膜，关于儿童和青年人群的组织工程生物瓣膜也取得一定的进展[44]，一旦实现移植瓣膜与宿主细胞的融合生长，TAVR将会实现“里程碑”式的跨越。目前，虽然主动脉生物瓣膜的应用存在诸多问题，但是随着3D打印技术、数字建模、计算机生物力学和材料科学的不断进步，临床医师对适应证把控、定位释放技术、术后药物辅助治疗的不断优化，生物瓣膜在短期内仍在TAVR中占据主导地位。

8 小结与展望

当今医学手术的理念正逐步从开放手术向微创手术过渡，TAVR于世界范围内获得广泛推广，成为中高风险主动脉瓣病变的重要治疗选择。TAVR相关并发症的发生机制及其治疗策略已成为重要的研究方向。但对于主动脉根部扩张导致的主动脉瓣大量反流，目前仍缺乏有效的腔内治疗策略，或许主动脉瓣腔内移植物与主动脉腔内移植物的巧妙结合可以成为其有效的治疗方式，成为腔内治疗主动脉根部疾病的突破口。