安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌脑转移患者的效果

刘冬英 李艳文 刘裕杰

广东省江门市中心医院肿瘤科，广东江门 529030

肺癌是全世界发病率及致死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的80%以上[1]。脑转移是NSCLC常见转移部位，发生率高达54%[2]。NSCLC脑转移发生后其预后较差，相关研究报道中位生存时间仅1～3个月，严重影响了患者的生存质量[3-4]。安罗替尼是我国自主研发的新型多靶点小分子络氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），具有抗血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用，在NSCLC治疗方面具有较好的疗效与安全性[5-6]。目前安罗替尼对NSCLC脑转移患者疗效的评估报道较少。本研究旨在探讨全脑放射治疗联合安罗替尼三线及三线以上治疗NSCLC脑转移的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究患者临床资料的收集获得均得到医院医学伦理委员会的认可，选取江门市中心医院肿瘤科2019年3月1日至2021年2月28日收治的两种及两种以上系统化疗或靶向治疗失败的晚期NSCLC伴脑转移患者为研究对象，根据不同治疗方案分为对照组（n=30）和观察组（n=30）。对照组男21例、女9例，年龄48～70岁、平均（60.62±10.75）岁，病理划分：周围型肺鳞癌7例、肺腺癌23例，基因突变情况：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变10例、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合突变4例、无突变16例；观察组男20例、女10例，年龄50～69岁、平均（61.54±9.87）岁，病理划分：周围型肺鳞癌6例、肺腺癌24例，基因突变情况：EGFR突变11例、ALK融合突变4例、无突变15例；两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。

纳入标准：①经病理及影像学确诊为晚期NSCLC且脑转移患者；②二线治疗进展者，且ECOG评分0～1分[7]；③重要器官功能基本正常。

排除标准：①小细胞肺癌；②中央型/空洞的肺鳞癌，或伴有咯血（＞50 ml/d）的NSCLC患者；③脑转移灶伴有明显颅内高压者；④肿瘤侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间可能发生大出血的患者；⑤存在任何出血迹象或病史的患者；⑥接受安罗替尼治疗少于3个周期的患者。

1.2 方法

对照组治疗方案：全脑放射治疗[8]，剂量为30 Gy/15 f。

观察组治疗方案：全脑放射治疗同对照组；放疗结束后1个月序贯安罗替尼（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字 H20180003，规格：12 mg/粒）单药治疗，用药剂量为12 mg/d，用2周停1周，21 d为一个疗程。若患者出现不耐受则剂量下调为10 mg/d，若还不能耐受再下调为8 mg/d。肿瘤评估在治疗前、放疗结束后1个月、用药后每3个周期进行。对比头颅MRI及胸腹部增强CT评估疗效及安全性。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 疗效评价 观察指标为客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）。疗效评价按RECIST 3.0[9]版本判定为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.3.2 评估观察组患者毒副反应 按美国癌症研究所第三版常规毒性判定标准（NCI-CTC 3.0）[10]评判，不良反应发生情况分为0～Ⅳ级，内容主要包括手足综合征、高血压、甲状腺功能低下、高胆固醇血症。

1.3.3 评价颅内无进展生存期（iPFS）和总生存期（OS） iPFS为自全脑放射治疗开始之日到颅内疾病进展或患者死亡（无论死亡原因）；OS定义为全脑放射治疗开始之日到末次随访时间或患者死亡（无论死亡原因）。采用电话随访，每2个月随访1次，直至发生疾病进展或死亡。中位随访时间17.0个月，末次随访日期为2022年3月6日。

1.3.4 评价两组患者的生活状态 采用卡式功能状态评分（KPS）进行评分，总分0～100分，得分越高表明患者生活状态越好[11]。

1.3.5 血清因子检测 采集两组患者治疗前和治疗3个周期后空腹静脉外周血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清血管内皮生长因子（VEGF）水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

观察组患者的ORR、DCR均高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 两组患者疗效比较

2.2 观察组毒副反应发生情况

观察组毒副反应在可控范围内，其中I度手足综合征、高血压、高胆固醇血症各4例，Ⅰ度甲状腺功能低下2例；Ⅱ度手足综合征、高血压各3例。Ⅰ～Ⅱ度不良反应对症处理后恢复；Ⅲ度手足综合征3例，暂停药物并对症处理后可降到Ⅰ～Ⅱ度，之后安罗替尼减量至10 mg/d。

2.3 两组iPFS和OS比较

观 察 组 患 者iPFS在2.8～7.2个 月，平 均（5.10±0.20）个月；对照组患者iPFS为2.1～4.5个月，平均（3.48±0.11）个月，差异有统计学意义（P=0.000），见图1。观察组OS为8.6～21.2个月，平均（13.90±0.52）个月，对照组OS为6.5～12.6个月，平均（9.63±0.26）个月，差异有统计学意义（P=0.000），见图2。

图1 iPFS生存曲线图

图2 总生存期曲线图

2.4 两组KPS评分比较

治疗前两组患者KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，观察组KPS评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 两组KPS评分比较（分，±s）

表2 两组KPS评分比较（分，±s）

组别 n 治疗前 治疗后 t值 P值观察组30 73.42±8.53 84.86±9.77 4.831 0.005对照组30 74.62±9.32 79.43±10.24 2.056 0.044 t值 0.520 2.263 P值 0.605 0.027

2.5 两组患者血清VEGF水平比较

治疗前两组患者血清VEGF水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，观察组血清VEGF水平较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05），对照组血清VEGF水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；且治疗后观察组血清VEGF水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组患者血清VEGF水平比较（pg/ml，±s）

表3 两组患者血清VEGF水平比较（pg/ml，±s）

组别 n 治疗前 治疗后 t值 P值观察组30 36.97±7.53 16.61±4.14 9.332 0.000对照组30 38.04±8.28 38.42±9.54 0.596 0.613 t值 0.524 11.487 P值 0.603 0.000

3 讨论

根据2020年全球癌症最新数据，我国癌症新发和病死病例占比分别为23.7%和30.2%，其中肺癌新发病例和病死病例均居榜首[12]。导致肺癌如此高病死率的主要原因是远处转移，尤其是中枢神经系统的转移。晚期NSCLC脑转移的发生率高[2]，有EGFR基因突变的腺癌患者发生率更高，可达60%[13]。晚期NSCLC伴脑转移患者的中位生存时间短，为延长这部分患者的生存期，需根据患者的临床特点、病理类型、组织学分型妥善选择合理的治疗方式。对于无驱动基因突变的NSCLC脑转移患者，传统的化疗、全脑放疗、立体定向放疗以及手术切除仍然是主要的治疗手段。而有驱动基因突变的患者，除传统的治疗方式外，可根据敏感基因突变类型选择相应的靶向药物。

安罗替尼是一个新型小分子多靶点TKI，具有抗血管生成和抑制肿瘤生长的作用。VEGF水平的增高会促使肿瘤细胞快速增长、转移[14]。本研究显示，观察组血清VEGF水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜ 0.05），表明安罗替尼可有效降低NSCLC脑转移患者血清VEGF水平，这也侧面说明安罗替尼可有效抑制肿瘤血管生长，减少远处转移机会。

既往研究表明安罗替尼在肺癌患者中有确切的疗效，Han等[15]研究结果显示安罗替尼对比安慰剂能够显著延长患者的PFS和中位OS；PFS延长了4.0个月（中位PFS 5.4个月vs. 1.4个月，P＜ 0.001），OS延长了3.3个月（中位OS 9.6个月vs. 6.3个月，P=0.002），死亡风险下降32%。本研究结果显示，观察组ORR为26.67%、DCR为60.00%，显著高于对照组；观察组iPFS为（5.10±0.20）个月、OS为（13.90±0.52）个月，均比对照组显著延长，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。本研究的ORR高于既往研究，考虑除了与本研究样本量较小有关系，更可能与全脑放疗破坏了血脑屏障，使得安罗替尼更容易进入脑脊液循环，使脑脊液药物浓度达到有效治疗浓度从而发挥抗肿瘤作用。同时安罗替尼为多靶点药物，阻断了受体VEGFR、PDGFR、FGFR和C-cit，降低了肿瘤的侵袭性，从而提高了ORR，延长了OS。此外本研究中患者的OS对比既往研究也有所延长，考虑与部分患者进展后使用安罗替尼联合免疫抑制剂治疗有关系，既往研究报道二者联合可有效提高疗效及延长患者的OS。

本研究发现，观察组30例患者中，主要为Ⅰ～Ⅱ度不良反应，经对症处理后可恢复，无需调整用药剂量。其中暂停药物的为Ⅲ度手足综合征3例，经过对症处理后缓解，之后安罗替尼减量至10 mg/d，未再出现Ⅲ度手足综合征。本研究在临床工作中观察到安罗替尼在其他实体瘤患者中的副反应也大多数为Ⅰ～Ⅱ度，说明安罗替尼三线治疗NSCLC脑转移患者具有较好的安全性。

随着靶向治疗和免疫治疗的发展，显著延长了晚期NSCLC患者的生存期。患者对生存质量也越来越关注，这就要求我们在临床工作中不仅要根据患者的情况选择有效的药物，还要求选择高效低毒的药物，让患者存活期更长、生活质量更好。本研究提示患者口服安罗替尼治疗后KPS评分显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），表明安罗替尼治疗晚期NSCLC脑转移患者可有效改善患者的整体生活质量。

综上所述，在传统全脑放射治疗的基础上序贯使用安罗替尼三线治疗NSCLC脑转移患者，降低了血清VEGF水平；显著提高了患者的有效率和临床控制率，延长了患者的iPFS和OS。安罗替尼毒副反应可耐受，安全性高，提高了患者整体生活质量，具有较高的推广价值。