弱精症病因与治疗的研究进展

苟成仁 王 昆 周子栋 陈聪聪 陈 波 陈宗平▲

1.遵义医科大学研究生院，贵州遵义 563000；2.贵州医科大学研究生院，贵州贵阳 550000

弱精症指男性在禁欲3～7 d后以手淫法留取精液标本，且连续3次以上精液质量分析均提示精子活力低于参考值下限；特发性弱精症是指男性精子活力下降低于参考值，但病因不明[1]。WHO数据显示，目前因不孕不育受到影响的育龄夫妻中占世界人口总数的15%，由男性因素导致的不孕不育所占比例较大，弱精症占由男性因素导致的不孕不育的40%～50%，而在我国约有25%的育龄夫妇遭受不孕不育带来的影响[2-3]。近年来，弱精症的发生率逐年升高，且伴随着人们生活方式的改变、全球环境污染加重和工作及生活心理压力过大等一系列因素的影响，弱精症已成为导致男性不育症的主要原因[4]。既往临床治疗弱精症所致不育患者多使用传统中医中药以及联合西药，虽取得一定的临床疗效，但其临床效果还有待提高。本文就弱精症发病机制、治疗方法的研究进展及对抗氧化治疗特发性弱精症的未来展望做一综述。

1 弱精症的病因及导致不育的机制

1.1 泌尿生殖道感染和精浆异常

弱精症重要原因之一是男性泌尿系、生殖系的感染，如附睾炎、精囊炎等。附睾不仅在精子成熟过程中为精子提供合适的环境，还帮助精子获得活力和受精能力。精浆异常也是导致弱精症的重要原因，精子在运输过程中被精浆包裹，并从精浆获得营养支持。精浆富含抗氧化成分，包括酶促物质和非酶抗氧化物质，维持着氧化-抗氧化平衡。在病理条件下，氧化-抗氧化平衡的破坏导致炎症反应和炎性细胞及其产物损害性腺的正常功能，导致精浆成分异常，引起精子生存的环境改变，导致精子活力下降、成熟障碍和液化异常等，最终引起精子质量下降，从而导致男性不育[5]。

1.2 禁欲过久

长期禁欲男性的精液精子浓度虽然更高，但精子存活率和活力却较差。由于长期禁欲导致精子在附睾长时间停留，成熟的精子的运动力逐渐下降最终凋亡，由此导致精子质量下降，最终导致弱精症[5]。

1.3 精索静脉曲张

研究表明，精索静脉曲张在普通人群中的患病率约为15%，但在不育人群中精索静脉曲张的发病率可达40%；精索静脉曲张导致精子活力降低、产生障碍和DNA碎片指数升高[5-6]。另外，精索静脉曲张也会产生自身免疫反应间接地导致精子活力降低、浓度下降和精浆异常。国外研究者Dieamant等[7]在对2399例不育男性进行临床诊治时发现，其中有391例患者存在精索静脉曲张，并以是否存在精索静脉曲张分组对这2399例患者进行精液质量分析，发现存在精索静脉曲张的不育患者的精液质量较没有精索静脉曲张的不育症患者的精液质量差，同时该研究也发现，精索静脉曲张不孕症患者的精子DNA碎片指数升高，伴有染色质的错误包装、分离和线粒体膜电位异常。精索静脉曲张男性早期精液异常表现为精子活动率降低，但逐渐呈现高畸形精子率、精子总数减少和浓度明显下降，随着精索静脉曲张程度的进展严重者可出现为严重少弱精子、死精子甚至无精子。

1.4 免疫反应

精子对于人体而言亦属于一类自身抗原，在正常状态下不会导致免疫反应。然而，在病理状态下，由于炎症、感染、创伤和手术等各种因素的影响，机体的血睾屏障被破坏，一些精子和精子碎片将通过血睾屏障进入组织空间。此时，精子将扮演抗原的角色激活人体免疫系统，产生免疫反应排斥精子并产生抗精子抗体[5]。抗精子抗体还可以使精子的头、尾发生交互凝聚活动，而精子头尾凝聚后向前运动的精子总数将会减少，导致弱精症[8-10]。Bieniek等[11-12]研究同样也证实抗精子抗体与精子活动率、前向运动精子数及浓度呈负相关。

1.5 染色体、基因异常

性染色体和常染色体的异常会导致男性生精功能障碍并影响精子质量。目前外文文献报道了大约2300个与精子产生有关的基因，其中任何一个存在异常都可能导致不育。Ni等[13]研究后认为MT-TL1基 因 的g.3263C＞T突 变 与MT-ND4基 因的g.11084A＞G突变可能导致中国男性不育和弱精症。Zheng等[14]在弱精症动物实验研究中发现，在动物模型上的去甲基化酶ALKBH5的去甲基化程度与实验雄鼠的生育能力密不可分。而夏维等[15]通过研究进一步研究阐明了在弱精症患者的精液中，精子的活力与去甲基化酶ALKBH5、N6-甲基腺嘌呤（m6A）的表达水平有着明确的关系，在弱精症患者精液中表现为N6-甲基腺嘌呤（m6A）升高、ALKBH5降低。既往已有动物试验证明T-复合体相关睾丸表达1（TCTE1）是导致实验动物弱精的原因之一，而最近Zhou等[16]对1例弱精症性不育患者检测后再次证实了这一结论。这些都是从基因水平来探究弱精症病因机制的研究。

1.6 年龄、精神和心理因素

睾丸分泌睾酮的能力随年龄下降，睾酮减少影响精子的成熟，使精子存活率下降。由各种神经和心理因素导致的神经内分泌功能障碍，通过直接或间接干扰内分泌轴、垂体的释放，因此睾丸的生精功能受到影响，导致弱精症[5]。

1.7 男性肥胖

研究显示，肥胖男性弱精症的发生率较非肥胖男性更高，并推测出男性肥胖导致精子质量低下的可能机制[17]：①体重升高使血浆性激素结合球蛋白降低，导致雄激素水平降低、雌激素水平升高；②芳香酶细胞色素P450是雌激素合成的关键酶，其在白色脂肪组织中高表达，因此肥胖男性的雄激素向雌激素的转化增加，导致肥胖男性体内雌激素水平升高；③高水平瘦素降低雄激素水平而对精子产生有害作用。

1.8 特发性弱精症

此类精子活力降低的机制尚未明确，但近年有研究陆续证实，由高水平活性氧诱发的细胞氧化应激反应和线粒体功能紊乱可能是特发性弱精症的机制。由异常精子细胞、白细胞产生的过量活性氧造成细胞脂质过氧化和造成DNA、蛋白质损伤，影响精子质膜完整性，这些可能与特发性弱精症的发生相关。在病理条件下氧化-抗氧化平衡被打破，由于精子的胞质仅含有很少的抗氧化物，而精子膜含有大量的不饱和脂肪酸，导致脂质过氧化。精子脂质过氧化使得精子膜完整性受到损坏，膜通透性增加、DNA结构损伤、酶失活，最终导致细胞凋亡，从而导致精子活力下降。此类弱精的病因机制仍有待继续深入研究[18-20]。

2 治疗

2.1 中医、中药治疗

中医认为肾藏精、主生殖，肾为先天之本、生命之源[21]，生殖功能与肾之盈亏关系密切。由此制订如复方玄驹胶囊、聚精丸联合冬虫夏草、聚精汤、嗣育生精汤、五子衍宗汤、补肾生精丸、益肾通络汤、五子衍宗方结合逍遥散、加味逍遥散等方剂用于改善弱精症男性的精液质量，并取得一定的临床效果；另有在中极、足三里、命门、三阴交、肾腧、腰阳关等穴位使用中医针刺配合艾灸法也取得一定的效果[4，22-25]。

2.2 控制体重

随着研究的进步，人们已经认识到肥胖会影响精子质量，且对下一代的健康有潜在有害影响。据欧洲男性衰老研究所研究发现，肥胖男性减重后性激素结合球蛋白将升高，雄激素/雌激素比值得到改善[26]。在一项关于生活方式改变和减肥手术干预的前瞻性研究中发现，接受干预后的人群，雄激素水平得到改善。同样也有前瞻性研究表明，减肥手术后无精症、少精症男性的精液质量有明显改善[27]。

2.3 中西医结合

中医中药对弱精症的治疗有着独特的经验，临床上也取得一定疗效，但弱精症导致不育的机制复杂，尚有大部分患者未能得到有效治疗，因而研究者们探索了一些中西医结合的治疗方法：维生素E联合补肾衍精汤[28]；左卡尼汀口服液联合麒麟丸[29]；复方玄驹胶囊联合它莫西酚锌制剂[30]；麒麟丸口服联合手术治疗精索静脉曲张[31]；自拟少精弱精方联合枸橼酸氯米芬[32]；督脉灸疗、口服五子衍宗丸法联合左卡尼汀口服[33]。以上中西医结合法治疗弱精症所致不育均取得了较好的临床疗效。

2.4 抗氧化疗法

细胞氧化应激反应导致精子膜完整性受到破坏、细胞通透性增加、DNA结构破坏、酶失活和细胞凋亡是导致特发性弱精症的重要原因。因此研究认为抗氧化治疗是治疗特发性弱精症的重要手段。耿强等[34]通过动物实验研究发现，使用加味天雄散可以调节弱精症动物体内Keap1-Nrf2-ARE通路及下游Maf、HO-1蛋白、γ-GCS的表达，调控氧化应激反应，显著提高了弱精症大鼠的精子活力。Dorota等[35]发现左卡尼汀、维生素C和E、锌及叶酸等抗氧化剂是活性氧的清除剂，锌具有膜稳定活性，左卡尼汀通过运输长链脂肪酸到线粒体内来参与进行β氧化，进而增加抗氧化剂的表达以发挥抗氧化作用。既往已证明对特发性弱精症不育患者单独或联合使用维生素A、维生素C、维生素E、左卡尼汀、锌、硒等抗氧化剂进行抗氧化治疗3～6个月后特发性弱精症患者的精液质量得到了明显的改善，并且认为使用抗氧化剂药物对人体及大鼠无明显副作用、且有良好的抗氧化作用。并且Zou等[36]发现左卡尼汀作为一种强力抗氧化剂在浓度为7.5 mmol/L下可有效保护冷冻精子的质量。张鹤云等[37-38]证明左卡尼汀联合中药可显著改善弱精症患者的精液质量。

2.5 辅助生殖技术

包括人工授精和体外受精-胚胎移植[39-41]。人类辅助生殖技术在保证不孕不育患者家庭幸福和社会和谐发展起到了极为重要的作用。然而，我们必须意识到即使人类辅助生殖技术应用得越来越成熟，但在目前仍不能完全解决不孕不育患者的生育需求问题。且人类辅助生殖技术使用需建立完善的实验室质量控制体系，严格把控使用指征及制定严谨的制度并执行以保证符合人类伦理要求。

3 结语

弱精症的病因和导致男性不育的病理机制复杂，其中不明原因者仍占半数以上。据现有研究及临床观察，可以认为体内各种通路和因素诱导产生的过量活性氧所导致氧化应激反应是特发性弱精症的重要致病机制。但据当前研究看，基因机制的研究也将是弱精症病因机制的研究持续热点。中西医结合的综合性治疗是目前治疗弱精症的主要方法，针对性的抗氧化治疗将是治疗弱精症尤其是治疗特发性弱精症的重要方法，同时补充抗氧化剂及能量进行抗氧化治疗将是治疗弱精症的重要手段及研究热点。随着实验技术、诊断方法、科学研究、治疗方法的进步，研究者们将揭开弱精症性不育症的神秘面纱，并帮助这部分家庭摆脱不育的困境。