2型糖尿病并肺脓肿、脓胸患者1例的用药思考

胡艳芬 熊春燕 李正富▲

1.云南省昭通市第一人民医院药剂科，云南昭通 657000；2.云南省昭通市第一人民医院呼吸科，云南昭通 657000

糖尿病是一组由多种原因导致的、以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，糖尿病患者因免疫受损易并发各种感染，其中肺炎较为多见，部分可合并肺脓肿[1]。我国糖尿病患者肺炎发生率高，但早期诊断率、疾病控制率、病原体检出率较低；其中部分患者可合并肺脓肿。糖尿病合并肺脓肿与患者血糖控制不佳有密切联系，且部分患者由于缺乏特异的临床表现或表现较轻微，极易误诊或漏诊[1-2]。临床药师通过参与1例2型糖尿病伴肺脓肿、脓胸患者抗感染治疗方案的调整，并实施相应的药学监护，从而提高了药物治疗的安全性、有效性和适宜性。

1 病例资料

患者，女，50岁，身高150 cm，体重70 kg，因“右侧腰部疼痛1 d”入院。门诊血常规示，WBC：15.24×109/L，NEUT%：83.41%；尿液分析，NGLU：阳性（1+），KET：阴性（+-），BLD：2+异常，PRO：1+异常，WBC-UF：8903/μl↑，HPF：1603/HPF↑，RBC-UF：127.6/μl↑，EC-UF：55/μl↑，BACT-UF：3599.9/μl↑。入 院 查体，T：36.8℃、P：128次/min、R：21次/min、BP：157/96 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。入院诊断：1.右腰疼查因：右肾绞痛？2.双肾结石；3.尿路感染；4.原发性高血压3级很高危；5.糖尿病？6.肺部感染。入院后给予头孢唑肟2 g、q12 h（D1～D6）抗感染治疗，第5日胸部CT示：双肺病灶，考虑炎症；心包增厚，双侧胸膜增厚，右侧胸腔多发包裹性积液。住院期间患者反复发热，体温波动于37℃～39℃，请呼吸科会诊后考虑患者肺部感染，后转至呼吸科治疗。

于入院第7日转至呼吸科，至呼吸科时患者偶有咳嗽，咯少量白色黏痰，感喘息、胸闷、气促，时感右侧胸部钝痛，可牵涉后背部，深呼吸及变动体位时明显；查体，T：37.3℃、P：131次/min、R：24次/min、BP：120/84 mmHg、SPO2：92%；听诊：右下肺呼吸音减弱，右下肺闻及散在湿性啰音。第7日相关检查结 果 示，WBC：17.24×109/L↑，NEUT%：81.74%↑，ALB：30 g/L↓，CRP：204.8 mg/L↑，PCT：0.17 ng/ml↑；尿 液 分 析：NGLU阳 性（1+），BLD+-异常，WBC-UF：286.3/μl↑，HPF：52/HPF↑，RBC-UF：11.1/μl↑；胸腔、腹腔B超提示：右侧胸膜腔中等量不均质积液。呼吸科诊断：1.肺部感染；2.右侧胸腔积液原因待查；3.右侧肺脓肿？4.左肾结石；5.尿路感染；6.原发性高血压3级很高危；7.2型糖尿病。之后积极给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠3.75 g、q12 h（D7～D14）+左氧氟沙星0.4 g、qd（D7～D13）抗感染治疗；重组甘精胰岛素、门冬胰岛素注射液（特充）降糖治疗；治疗过程中患者体温仍波动于37℃～39℃，临床症状未见明显好转，第9日胸部CT示：双肺病灶，考虑炎症可能；双侧胸膜增厚，左侧胸腔少量积液，右侧胸腔多发包裹性积液；第12日腹部超声示：右侧胸膜腔中等量不均质积液，左侧胸膜腔少量积液；第13日痰培养、血培养（-）；痰查抗酸杆菌、气管刷落物查抗酸杆菌、气管冲洗液查抗酸杆菌（-）；目前考虑患者病情较重，转至呼吸科监护病房。

转至监护病房时，T：36.9℃，一般情况及精神差，神清慢性病容，吸氧下唇舌无发绀，颈软、右下肺呼吸音减弱，右下肺闻及散在湿性啰音，HR：81次/min，律齐，腹软，无压痛，双下肢无水肿。第14日复查血常 规，WBC：14.34×109/L↑，NEUT%：81.34%↑；至监护病房后继续予左氧氟沙星0.4 g、qd+哌拉西林他唑巴坦3.75 g、q12 h（D14～D17）；入院第17日复查血常规，WBC：17.65×109/L↑，NEUT%：81.74%↑，K+：3.01 mmol/L↓，PCT：0.42 ng/ml↑，CRE：50.9 μmol/L↑；腹部超声：右侧胸腔大量不均质积液。入院第17日，因目前治疗效果欠佳，邀请临床药师会诊，临床药师会诊考虑患者病情较重，抗菌药物调整为美罗培南1 g、q 8 h（D18～D43）+万 古 霉 素1 g、q12 h（D18～D20），第19日相 关 检 查 结 果，WBC：17.77×109/L↑，NEUT%：78.344%↑，ALB：22 g/L↓，CRE：106.9 μmol/L↑，CRP：114.1 mg/L↑，proBNP：9057 pg/ml（0～900）↑，CK-MB：2.62 ng/ml，MYO：181.1 ng/ml（0～58）↑，TNT：487 pg/ml（0～24.9）↑；PCT：45.24 ng/ml（0～0.5）↑；腹部超声：右侧胸腔大量不均质积液（脓胸？），当天行胸腔穿刺术，引流出灰白色脓液（考虑脓胸）。第20日临床药师参与查房后发现目前患者肌酐上升较为明显，考虑可能是万古霉素引起的肾功能损害，建议将万古霉素调整为替考拉宁，目前抗感染治疗方案为美罗培南1 g、q 8 h（D18～D43）+替考拉宁400 mg、q12 h（前三剂，D21～D22）、qd（D23～D43）。第21日腹部超声示：双侧胸膜腔积液，腹腔目前未见明显积液；胸膜腔积液符合脓胸诊断；且患者未见明显好转，考虑到该患者为糖尿病患者，建议加用伏立康唑0.2 g、q12 h（D21～D54）；随后的各项检查指标日趋好转，于第37日转入普通病房继续治疗，第44日将抗菌药物调整为头孢哌酮舒巴坦钠3 g、q 8 h（D44～D54），第44、54日胸部CT示：双肺病变较前吸收，双侧胸膜增厚，右侧脓胸形成；患者病情稳定后给予出院。

2 讨论

2.1 糖尿病与肺脓肿、脓胸

肺脓肿多由多种病原菌所致的肺部化脓性感染，早期表现为化脓性炎症，随之出现坏死、液化，肉芽组织包围而形成脓肿，肺脓肿抗感染治疗的疗程较长，花费较高[3-4]。脓胸是致病菌侵入胸膜腔后所致的胸膜腔内积液或积脓，肺脓肿后脓胸的发生风险明显增高，糖尿病患者特别是血糖控制不佳者是肺脓肿发生肺脓肿相关性脓胸（pulmonary abscess-related empyema，PARE）的 高 危 因 素，PARE会增加患者的痛苦、延长住院时间和增加病死率[5-9]。此外糖尿病患者因其饮食受到限制，蛋白质分解代谢加快、合成减慢等多种原因，容易造成低蛋白血症；糖尿病合并肺脓肿患者更容易合并低蛋白血症，从而可影响肺脓肿的治疗，在治疗过程中应积极纠正低蛋白[10]。

2.2 临床药师对转入呼吸科用药方案的整合

患者入住泌尿外科后给予头孢噻肟2 g、q12 h进行抗感染治疗，之后呼吸科医生会诊考虑肺部感染，于第7日转至呼吸科，随后根据检查结果给予哌拉西林钠舒巴坦钠3.75 g、q12 h+盐酸左氧氟沙星0.4 g、qd进行抗感染治疗（D7～D17），在治疗过程中患者仍有反复发热、畏寒、寒战，饮食欠佳等。于入院第14日，转至呼吸ICU，第17日时患者再次出现高热、寒战、出汗等症状，临床药师会诊后考虑患者病情较重，各项感染指标均有所上升，右侧近两日已出现大量积液，目前抗感染治疗效果不佳，且多次痰培养、血培养结果均为阴性，根据患者目前临床表现及相关检查结果，临床药师和医生讨论后考虑阳性菌、阴性菌和厌氧菌等混合感染不排除，而培养结果阴性可能是用药之后导致了病原菌受到抑制或者标本采集、送检等不当或者是特殊病原体等；因目前患者病情较重，调整抗感染治疗方案为美罗培南1 g、q8 h静脉泵入联合万古霉素1 g、q12 h静脉滴注；2 d后患者再次出现喘息明显、烦躁、急促、寒战、畏寒等症状，考虑患者病情加重予以气管插管，有创呼吸机辅助呼吸；急查肾功能、心肌四项等，此时患者肌酐及心肌损伤四项明显升高，需要使用利尿剂。临床药师考虑到若同时使用利尿剂和万古霉素会进一步加重患者的肾功能损伤，建议调整抗阳性菌的药物；目前抗阳性菌的药物达托霉素不用于肺炎的治疗，可选用利奈唑胺和替考拉宁，但患者目前诊断为高血压、糖尿病、肺脓肿、脓胸，除积极外科引流外，抗感染治疗的疗程也较长。而利奈唑胺属于抑菌剂，长期用药后可能会导致血压升高、酮症酸中毒、骨髓抑制、视神经、脑、肾功能的减退和血小板的减少[11]，若患者出现相关严重的不良反应，还需要再次调整抗感染治疗方案。临床药师和临床医生讨论后，决定将万古霉素调整为替考拉宁；替考拉宁与万古霉素均属糖肽类药物，有着相似的抗菌谱和不良反应，但万古霉素肾毒性发生率较高，约为14.3%，而替考拉宁肾毒性的发生率为2.7%[12]。此外患者目前病情危重，考虑到该患者在住院之前未发现自己是糖尿病患者，入院后才发现，说明患者之前的血糖控制可能较差，根据2017年版《中国2型糖尿病防治指南》中指出在血糖控制不佳的患者中真菌的感染较为常见，其中毛霉菌和曲霉菌等较为多见[13]，但目前无真菌病原学检查依据，若为毛霉菌，应首选两性霉素B进行抗真菌治疗，但两性霉素B肾毒性较大，患者目前已存在肾功能受损，不建议选用该药，若为曲霉菌，则首选伏立康唑进行抗感染治疗，根据患者目前情况经验性采用了伏立康唑进行抗真菌治疗，目前抗菌治疗联合伏立康唑0.4 g、q12 h（第一个24 h），之后0.2 g、q12 h给药；用药过程中严密监视患者的肾功能。

2.3 药学监护

2.3.1 万古霉素与替考拉宁 万古霉素和替考拉宁均属于糖肽类抗菌药物，通过作用于细菌的细胞壁，改变细胞膜的渗透性和选择性地抑制RNA的合成而起到杀菌作用[14]。这两个药主要用于耐药革兰阳性菌感染，也可用于对青霉素类药物过敏的严重革兰阳性菌感染，万古霉素T1/2短，血浆蛋白结合率为30%～55%，体内几乎不代谢，约90%以原形经肾脏清除，肾功能正常时万古霉素的T1/2为4～6 h[11，14-15]；替考拉宁组织穿透性好，尤其在皮肤、骨、腹腔、支气管、肺、肾上腺等组织中，可进入白细胞内，不能进入红细胞、脑脊液和脂肪；血浆蛋白结合率可达90%，该药T1/2可达57～100 h，肾功能不全者消除T1/2显著延长[16]。替考拉宁与万古霉素相比，具有较高的血浆蛋白结合率，考虑到该患者为重症患者，给予400 mg、q12 h（前三剂），之后调整为400 mg、qd给药；给予负荷剂量可缩短达到稳态谷浓度的时间，避免延误治疗。治疗过程中患者血浆白蛋白较低，应及时纠正患者白蛋白水平；此外患者突发心力衰竭，加用了利尿剂呋塞米、托拉塞米对症支持处理，而替考拉宁与利尿剂合用所致肾毒性具有协同作用，所以在治疗过程中还应及时监测患者肌酐水平及替考拉宁游离药物浓度过高所致的不良反应。该患者在使用万古霉素两日后肌酐水平明显升高，调整为替考拉宁三日后肌酐水平逐渐降至正常；在整个抗感染治疗过程中患者肝功能未见明显异常，抗感染治疗方案调整后各项感染指标也逐渐降至正常。入院第44日，抗感染治疗方案调整的第27日，再次调整抗菌药物—给予头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g、q8 h进行抗感染治疗。患者入院检查凝血功能未见明显异常，由于头孢哌酮钠舒巴坦可能引起维生素K缺乏和低凝血酶原血症，临床药师建议用药期间应加强凝血功能的监测，该患者用药过程中凝血功能未发现明显异常，继续用药12 d后，患者病情平稳出院。

2.3.2 伏立康唑 伏立康唑为三唑类广谱抗真菌药，对曲霉菌、念珠菌等有较好疗效，主要通过CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢。以上同工酶抑制剂或诱导剂均可影响伏立康唑的血药浓度。该患者饮食欠佳，在治疗过程使用了质子泵抑制剂奥美拉唑，奥美拉唑可与其发生相互作用，可致伏立康唑血药浓度稍有升高，奥美拉唑血药浓度明显升高[17]，所以在治疗过程中建议将奥美拉唑的剂量减半或调整为其他的PPI，临床医生接纳了临床药师的建议，调整为泮托拉唑。治疗过程中应及时监测伏立康唑所致的不良反应，其中肝功能异常、皮疹和视觉障碍均可导致停药，伏立康唑所致的具有临床意义的转氨酶异常的发生率为12.4%，并具有一定的剂量相关性。此外伏立康唑用于潜在肾功能减退的患者或与其他具有肾毒性的药物合用时，应密切监测肾功能，并及时根据肌酐清除率调整剂量[16]；而该患者在后续的抗感染治疗过程中肝肾功能均未见明显异常。

3 小结

本案例为2型糖尿病并肺脓肿、脓胸患者，临床药师在会诊后，通过查阅文献建议调整目前抗感染治疗方案，并建议及时完善病原学检查，尽早根据药敏结果调整抗感染治疗方案，但该患者一直未能明确病原菌。2020年《糖尿病合并肺炎诊治路径中国专家共识》中指出我国糖尿病患者肺炎发病率高，早期诊断率、疾病控制率及病原体检出率较低，而病死率高[1]；所以针对该患者只能推测相关病原菌，并采取经验性的治疗；此外对于肺脓肿和脓胸患者，脓液引流也至关重要。通过对该病例的成功诊治，说明临床药师可与医护人员一起为患者制订有效和合理的给药方案，并根据患者实际情况实施药学监护，在合理用药中发挥了临床药师的作用。