王耀献从胃肾相关论治2型糖尿病肾脏病*

郭小乐，郑慧娟，田蕾，于博睿，郭敬，王耀献

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700； 2.北京中医药大学，北京 100029

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是严重危害人类健康的重大疾病之一。近年来，随着社会生产结构的变化，我国糖尿病患者数量剧增，慢性肾脏病的病因谱便随之而发生变化[1-2]。糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一。近年来，DKD发病率也显著上升，目前已经成为我国中老年人发生终末期肾脏病的首要病因[3]。DKD的高发病率不但给医疗体系带来了沉重的负担，也给社会带来了严重的财政负担[4-5]。目前，西医治疗DKD主要是通过降血糖、降血压、降血脂和配合生活方式的改善、饮食管理，以达到改善患者症状的目的，但很难控制疾病的进展[6-7]。近年来，中医药在治疗DKD方面有着显著的优势，不仅可以降低蛋白尿、保护肾功能，还可以延缓DKD的发展进程，对降低大血管事件的发生、提高患者生存率、改善生活质量具有重要意义[8-10]。

王耀献，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，北京中医药大学副校长，北京中医药大学肾病研究所所长，国家肾病重点专科学科带头人，兼任中华中医药学会肾病分会主任委员、中国民族医药学会肾病分会会长等职。王教授师从国医大师吕仁和教授，临床擅长治疗内科肾病，对糖尿病肾病有独特的见解。王师结合自己长期的临床经验，认为内热不但是引起糖尿病的初始因素，也是糖尿病发展成为糖尿病肾病的推动因素。基于胃肾相关理论，王师认为，糖尿病病位在胃肠，初由胃肠结热所致，日久耗气伤阴，结于肾络，损伤脉络，导致“肾络癥瘕”，最终发展成为糖尿病肾病。

1 病因病机

1.1 “二阳结，谓之消”是DKD的诱因历代医家均将糖尿病的病机归纳为“阴虚燥热”，而在新时代背景下，王师从临床总结现代糖尿病的发病特点，认为糖尿病及其并发症的发生主要与不良的生活方式密切相关，比如高糖高脂饮食、多逸少动、思虑过重等[11]。正如《素问·奇病论》曰：“此肥美之所发也，其人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”论述了由于饮食不节导致胃肠积热，继而发生消渴。王师将其高度概括为“二阳结，谓之消”。“二阳结，谓之消”一语出自《素问·阴阳别论》。所谓“二阳”，是指阳明，是胃和大肠的合称，胃肠燥热结郁日久，遂生消渴。正如《儒门事亲》曰：“风消者，二阳之病。二阳者，阳明也。阳明者，胃与大肠也…… 火伏于内，久而不已，为风所鼓，消渴肠胃。”王师因此提出内热不仅是引起糖尿病的初始因素，也是糖尿病发展成为糖尿病肾病的推动因素。

1.2 “内热致癥”是DKD的发展，“肾络癥瘕”是DKD的结局胃与肾经络相连、生理相关、病理相及，联系密切[12]，称为胃肾相关。胃和肾分属于人体的后天和先天，共司人体的生长和发育，关系着人体的水谷精微代谢，故有“先天之阴阳藏于肾，后天之阴阳本于胃”之说[13]。

《医门法律·消渴门》曰：“消渴之患，常始于微而成于著，始于胃而极于肺肾。”是指消渴燥热日久，上耗肺气，下伤肾阴。热为阳邪，其性易动，胃与肾以经络相连，病程日久，热邪入于虚损之肾络，进而导致消渴病肾病的发生，正如《丹溪心法》曰：“热伏于下，肾虚受之……此渴水饮不多，随即溺下，小便多而浊，病属下焦，谓之消肾。”热邪郁于肾络则易阻滞气机，肾络细小迂曲，纵横交错，有易滞易瘀、易息成积的特点，气滞无以行血，又导致血络瘀滞。正如《素问·痹论》曰：“病久入深，营卫之行涩，经络失疏，故不通。”燥热又可伤津耗液，炼液为痰，痰瘀互结，成为有形之病理产物，反过来又与无形之热交济相恶，阻滞气血运行，于肾络处结成窼穴，息以成积，遂而导致肾络癥瘕形成，而癥瘕的形成则为DKD的最终结局。癥瘕又可作为新的致病因素，阻滞气血而难以消散，进而加重病情。

近年来研究也发现，2型糖尿病患者的肠道菌群普遍存在失调，肠道内具有保护作用的双歧杆菌、乳酸菌含量大幅减少，变形菌门、大肠埃希菌等革兰阴性菌比例增加，导致内毒素产生增多，肠道黏膜通透性提高，进而发生“leaky gut”(肠漏)现象，导致内毒素释放入血，刺激NF-κB磷酸化，产生大量炎症因子[14-16]。而这种代谢性炎症产生的过程，就是燥热郁结的过程[17]。如《重订广温热论》曰：“中医所谓伏火症，即西医所谓内炎症也。”炎症介质刺激可加速系膜基质合成[18]，诱导肾小管上皮细胞过表达α-SMA，向成纤维细胞转化[19]，最终引起肾小球硬化、肾间质纤维化，这种肾脏微炎症所致纤维化的过程与“内热致癥”的病机过程如出一辙。

热邪初入肾络，如同星火燎原，导致早期肾络经气胀满，迫血流速，从而出现“肾气从阳则开，阳大盛则关门大开”之病理现象，这与现代医学认为早期肾小球的高灌注、高滤过、高跨膜压状态十分契合。相关研究亦发现，DKD早期内热证患者肾小球滤过率明显增加，并与肾脏高滤过率呈正相关[20]。病至中期，热势逐渐深入，内热进一步耗气伤阴，无形之热附着有形之邪，使肾关不固，精微物质外泄，导致蛋白尿漏出[21]。到晚期，热邪与已成癥瘕相搏，导致肾体失用，致使体内浊邪无法排出而潴留[22]。由此可见，“内热”不仅是DKD的重要导火索，还是DKD病情进展的重要的推动因素。基于此，王师提出“内热致癥”是DKD的核心病机理论。

2 辨治特色

2.1 中西结合，早防早治迄今为止，DKD发生发展的机制尚未完全明了，DKD早期起病隐匿，不容易被诊察，其发展成为终末期肾衰竭的速度大约是其他肾脏疾病的14倍，因此，DKD的防治是医学界的难题[23-24]。王师秉承中医“未病先防、既病防变”的理念，一是提倡通过早期筛查、改变生活方式来预防DKD的发生；二是提倡早诊断早治疗，要控制血糖、血压。对于糖尿病的患者，王师建议除了定期服用降血糖药以外，中药也要及早干预。中药不仅降血糖疗效显著，还可以预防糖尿病并发症的发生。

2.2 病证结合，辨病为先辨证论治是中医学治疗的核心，王师临床上治疗DKD，在崇尚辨证的同时，提倡以辨病为先。西医诊断DKD是以尿蛋白排泄率为主要标准，王师认为DKD在早期无明显症状，仅有微量蛋白尿，小便亦不表现出浑浊，病情往往隐匿，仅靠中医学的望、闻、问、切四诊很难发现，对早期DKD患者很有可能漏诊，而现代医学的仪器可以精确而快速地检测出尿中是否存在白蛋白及严重程度。DKD晚期虽表现出大量蛋白尿，即中医学讲的“尿浊、色白如膏”，但其诊断又并非单纯以小便的变化为准，还要结合肾小球的病理改变，而这些病理改变，不是肉眼所能观察，需要借助现代医学的实验室检查。王师认为借助现代医学的先进手段，可以明确疾病的类型及性质，对于DKD的治疗具有重要意义。因此，辨病论治是治疗DKD的首选。

2.3 动态分析，分期论治Mogensen分期将DKD分为5期，说明DKD的发展处于动态变化之中，并非一蹴而就，而不同阶段，临床症状表现和实验室检查也不一。王师根据多年的临证经验，将DKD分为早、中、晚三期[25]：早期阴虚燥热明显，其临床表现与糖尿病相似，如：口干多饮、多尿、大便干结、小便黄赤、舌红苔黄等，此时伏热初入肾络，尚无有形之邪产生；中期开始出现蛋白尿，血肌酐正常或轻度升高，临床症状比较典型，可见心烦易怒、口唇紫暗、怕热多汗、大便黏腻、小便浑浊、舌暗红、苔黄腻等，此时伏热损伤肾络，导致癥瘕成形；晚期肾络空虚，癥瘕坚固不移，肾气衰败，痰饮、瘀血内停，临床表现为水肿、高血压，血肌酐明显升高，可见喘促、心悸、嗜睡、纳呆、泡沫尿多，甚则尿少尿闭等。

3 组方用药

3.1 主方分析王师在总结前人的基础上，针对DKD“内热致癥”的病机，根据其本虚标实之证，提出了“清热消癥”的基本治疗大法，以达到“清补通透、邪祛正安”的目的。王师依据多年的临证经验，自拟清热消癥方，方药组成：生黄芪30 g，当归15 g，生地黄30 g，鳖甲10 g，海藻10 g，牡蛎30 g，牛蒡子15 g，黄连6 g。此方为基本方，根据不同时期，加减论治。方中用黄芪补益元气为君；当归、生地黄滋阴养血活血为臣；鳖甲、海藻、牡蛎、牛蒡子、黄连清热通络为佐使。诸药合用，通补兼施，共奏益气养阴通络、清热消癥之功。

现代药理研究表明，黄芪甲苷可通过抑制内质网应激水平，以诱导肾小管上皮细胞凋亡，从而发挥对肾组织的保护作用[26-27]。当归多糖能抑制肾小管上皮细胞转移分化的发生，调节细胞外基质成分的生成与降解，进而发挥对糖尿病肾纤维化的保护作用[28]。生地黄、山茱萸能改善肾脏病变，使肾小球系膜基质扩展缩小，从而使肾组织的表达受到抑制，起到延缓肾小球硬化进程的作用[29]。牛蒡子苷抑制剂可以阻断多元醇通路代谢，激活胶原酶，减少肾小球细胞外基质成分的表达，从而延缓糖尿病微血管病变的发展[30]。复方鳖甲软肝方能够降低肾组织ET1含量，保护肾功能，进而延缓肾功能衰竭[31]。海藻糖可激活足细胞自噬，从而发挥保护糖尿病小鼠肾脏的作用[32]。牡蛎提取物可以改变大鼠足细胞NEPHRIN蛋白，抑制ERK活化，减少尿蛋白，进而对阿霉素肾病大鼠有一定的治疗作用[33]。

3.2 随症加减若胃肠燥热明显者，加葛根、黄芩、玄参以清热解毒；若痰瘀明显者，加夏枯草、浙贝母、水蛭、三七、桃仁以化痰消癥；若湿浊明显者，加蚕砂、薏苡仁、通草、土茯苓、车前子以清热利湿；若伴有血脂高者，加三七、红曲以活血消脂；若水肿明显者，加大腹皮、益母草、泽兰以利水消肿；若伴有皮肤瘙痒者，加荆芥、防风以疏风止痒；若伴有呕逆、反酸者，加竹茹、煅瓦楞、乌贼骨以和胃降逆。

4 典型病例

焦某，男，45岁，2015年3月26日初诊。主诉：发现血糖升高10年余。现病史：患者10年前因口干、口渴、多饮、多尿、体质量下降，就诊于山西医科大学第二附属医院，确诊糖尿病，规律服用二甲双胍、优降糖，血糖控制不佳，改为胰岛素治疗，血糖由空腹9.2 mmol·L-1降至6.7 mmol·L-1。2015年3月11日因夜尿频至山西人民医院检查，糖化血红蛋白：7.3%，空腹血糖5.7 mmol·L-1，餐后30 min血糖7.7 mmol·L-1，餐后60 min血糖12.2 mmol·L-1，餐后120 min血糖11.9 mmol·L-1，餐后180 min血糖10.4 mmol·L-1；胰岛素空腹：12.07 TU·mL-1；尿肌酐：12 418.2 μmol·L-1，尿微量白蛋白：241.4 mg·L-1，24小时尿蛋白定量：0.64 g，尿常规：PRO(+)。既往史：高血压10年。现症见：腰酸背困，全身乏力，眠差易醒，夜尿频，大便溏，舌质暗，有瘀斑，苔薄白腻，脉弦细。西医诊断：糖尿病肾病，中医诊断：消渴病肾病(气阴两虚、肾络瘀滞证)。予以自拟清热消癥方加减，处方：生黄芪30 g，生地黄30 g，生龙骨、生牡蛎各50 g，鳖甲10 g，海藻10 g，炒酸枣仁50 g，白芍30 g，当归10 g，柴胡10 g，炒栀子10 g，牛蒡子 30 g，丹参30 g，三七4 g，川牛膝30 g，夜交藤30 g，牡丹皮15 g。30剂，每日1剂，水煎服。

2015年5月20日二诊：腰酸背困、乏力好转，仍入睡困难，眠差易醒，大便溏，舌质暗红，苔白腻，脉弦缓。检查：24小时尿蛋白定量：0.46 g，尿mAlb 97.59 mg·L-1。处方：党参20 g，茯苓50 g，炒白术10 g，炒薏苡仁30 g，砂仁5 g，陈皮10 g，桔梗10 g，炙甘草10 g，白扁豆10 g，生黄芪30 g，防风5 g，炒酸枣仁60 g，川芎10 g，知母10 g，夜交藤50 g。30剂，每日1剂，水煎服。

2015年6月25日三诊：诸症好转，无明显不适，偶尔入睡困难，舌质暗红，苔薄白，脉缓。检查：24小时尿蛋白定量：0.25 g，尿Rt：PRO(-)。上方加芡实15 g，金樱子15 g，白芍15 g，牡丹皮15 g，去知母、夜交藤。30剂，每日1剂，水煎服。

按语：患者素体脾胃虚弱，加之后天操劳、肝气郁结，导致气阴不足，遂发为消渴。消渴日久，脾虚无以运化津液，津液停聚为痰，郁热伤及肾络，热聚痰瘀，导致肾络癥瘕，致使肾脏功能失司，精微不固，故可见尿中蛋白增多。初诊以清热消癥方合丹栀逍遥散加味，以益气养阴安神、活血消癥通络。二诊各项指标明显好转，症状缓解，肾络瘀滞已不明显，肾功能逐渐恢复，而脾胃虚弱、痰湿内盛仍表现明显，故用参苓白术散以健脾利湿为主，合用酸枣仁汤安神为辅。三诊尿蛋白呈阴性，效佳，但24小时尿蛋白定量仍未正常，故守方治疗，因舌苔白腻消失，痰湿已不盛，继续加芡实、金樱子补肾固涩之品以善后，而无留湿之弊。