从肠道微生态探讨“肝-肠相通”理论在骨质疏松症防治中的应用*

孙钰，杨利学，王官林，朱伟

1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000； 2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000

骨质疏松症是一种以骨量流失、骨脆性增加、骨强度下降及其显微结构破坏等为特征的全身代谢性骨病。该病早期临床表现较隐匿，临床以骨质疏松性骨痛、骨骼变形甚至导致脆性骨折为主要表现[1]，好发于绝经后女性和老年男性。相关研究表明[2-3]，截至2016年，骨质疏松症患病率在50岁以上人群中约占40%，仅次于心脑血管疾病。随着人口老龄化问题在世界范围内的逐步严重，骨质疏松症及其严重并发症已成为影响我国老年人生活质量的重要元凶之一[4]，如何防治骨质疏松症显得尤为重要。中医治疗本病多从肝、脾、肾三脏虚损立法，从而进行辨证论治[5-6]。然而，从现代医学角度对此三脏论治的研究较为缺乏。近年来，有关骨质疏松症与肠道菌群的关系已逐渐成为现代医学研究的热点。基于此背景，笔者从中西医结合的角度出发，将中医学“肝-肠相通”理论与现代医学中肠道微生态系统相结合，以期从肠道微生态角度探讨“肝-肠相通”理论治疗骨质疏松症的科学内涵，为中医学从“肝-肠相通”防治骨质疏松症提供理论支持。

1 骨质疏松症与肠道微生态的相关性

肠道微生态系统为人体最庞大且最为复杂的微生态系统，其中约有1 014数量级的细菌定植于此，其编码的基因数更是人类基因组的150倍之多。人体与肠道菌群相互依赖、相互影响，其在消化吸收、免疫反应等方面均发挥着重要作用。相关研究表明[7]，多种疾病的发生发展与肠道微生态系统的失调密切相关，其中就包括骨质疏松症等在内的多种代谢性骨疾病。近年来，就骨代谢与肠道微生态系统之间关系的研究逐步升温，通过改善肠道菌群平衡，从而抑制骨量流失、减少骨结构破环、增加骨强度，为骨质疏松症的治疗提供了全新的靶点，使其成为目前骨科学中研究的热点之一[8]。一方面，肠道微生态系统可通过影响钙、磷等代谢产物的溶解吸收，从而影响骨质疏松症的发生发展。Ratajczak等[9]通过大样本研究发现，相比于正常人，罹患肠道疾病的患者发生骨质疏松及脆性骨折的风险明显升高。在此基础上，有学者研究发现，双歧杆菌、丁酸梭菌等肠道内的多种有益菌可在肠道内生成短链脂肪酸，促进肠道内钙、磷等物质的溶解吸收，从而预防骨质疏松症的发生[10-11]。魏根红等[12]通过给予机体一定量的益生菌合剂发现，其可显著改善肠系膜细胞的通透性，加速钙、磷等物质吸收，减少骨量流失，从而预防骨质疏松症的发生。另一方面，肠道微生态系统可通过介导机体免疫调节，从而影响骨质疏松症的发生。由于肠道疾病患者肠黏膜受损，且肠道菌群比例失调，导致维生素D等物质的吸收减弱。Binkley等[13]研究发现，T细胞介导的免疫反应可通过维生素D的缺乏被激活，从而进一步导致肠黏膜的破坏，影响钙、磷、维生素D等物质吸收，最终形成恶性循环，加重骨质疏松症的程度。动物实验也进一步证实了其理论的可靠性，有团队研究发现，相比于正常小鼠的股骨远端骨密度，肠道菌群缺乏小鼠的骨密度降低了近40%，其机制可能与菌群缺乏小鼠破骨细胞含量降低，从而导致骨量丢失较正常小鼠增加，骨吸收减少有关。该团队同时发现，在菌群缺乏小鼠中，IL-6、TNF-α等溶骨性细胞因子的表达较正常小鼠明显减少，故认为：免疫调节可能是引起菌群缺乏小鼠破骨细胞减少的主要原因之一[14]。在后期实验中，Li等[15]在体外培养骨髓间充质干细胞，结果发现，相比于正常小鼠，破骨细胞在菌群缺乏小鼠体内明显较少，T细胞及破骨前提细胞也显著减少。

目前认为，骨质疏松症与肠道微环境具有高度相关性，其主要通过介导机体免疫调节，从而增强细胞活性，促进破骨细胞在体内的表达，进而影响骨吸收的过程。除此之外，肠道内的多种益生菌能够通过调节肠道微生态，从而影响钙、磷等代谢产物的溶解吸收，进而促进骨吸收的过程。近年来，益生菌已被广泛运用于老年人骨质疏松症的治疗[16-17]。目前肠道微生态系统与骨质疏松症的关系还需进一步研究，通过调节肠道菌群构成，从而影响骨代谢，进而防治骨质疏松症的发生可成为治疗骨质疏松症的全新靶点。

2 “肝-肠相通”理论内涵

“肝-肠相通”理论最早可追溯于《脏腑穿凿论》中，书中将其称为“五脏别通”。明代医家李梴据此，针对“五脏别通”，在其所著的《医学入门》一书中作出了全面解释：“肝与大肠相通……肾与三焦相通……此合一之妙也”。至此，“肝-肠相通”理论被正式提出。与传统所知的表里相合、阴阳相交的脏腑关系不同，李梴提出“肝-肠相通”是经络、脏腑、手足、阴阳相通的全新脏腑关联模式，其在书中指出：“肝病宜疏通大肠，大肠病宜平肝经”的治疗原则[18-19]。虽然李梴在其书中未对“肝-肠相通”理论的具体机制做出解释，但为后世医家的研究指明了方向。早在《素问·调经论》中对肝与肠的关系就有“志有余则腹胀飱泄”的描述，认为肝气郁结、气机阻滞会引起腹胀泄泻的发生。《素问·至真要大论》中又有“厥阴司天，风气下临……冷泄腹胀”的论述，其进一步解释了肝经的病变可导致肠的病变。后世医家针对“肝-肠相通”理论分别从三焦理论、六经开阖理论、肝寄辅于大肠等方面对其进行了全面论述[20]。首先，晚清医家唐容川基于三焦理论，对“脏腑别通”的机理做出了阐释，其受西医血脉网膜等解剖结构的启发，提出了脏腑别通的机理，即“人之脏腑，连网相联，其连网中全有微丝管行血行气”[21]，此处微丝管虽不等同于无形的三焦，但与三焦类似，此为焦膜理论的基础。因此笔者认为，脏腑别通理论以三焦作为依据，“肝-肠相通”理论亦可适用。其次，对于六经开阖理论，《董氏奇穴针灸学》将“肝-肠相通”描述为由六经开合阖理论进一步发展而来，实乃脏腑气化相通[22-23]，首次将“肝-肠相通”从气机开阖的角度做出了解释。最后，对于肝寄辅于大肠理论，清代医家黄元御在《素灵微蕴》中言：“粪溺疏泄，其职在肝”。二便疏泄，其职在肝，通过畅达肝气，使糟粕得出，邪气得散。此为肝寄辅于大肠的重要体现。毛德文[24]也对肝寄辅于大肠做出过阐释，其指出，“肝-肠相通”理论即肝寄辅于大肠，肝脏通过主疏泄的功能作用于大肠，从而达到降气泄浊的作用，一定程度上弥补了胆无法降浊气之能。马雁鸿等[25]亦认为，肝之浊气可通过大肠主降功能实现，且魄门作为大肠的末端，被称为五脏之使，故肝寄辅于大肠，使大肠成为肝借道泄浊的传化之腑。

因此，笔者认为：“肝-肠相通”理论内涵丰富、有据可考，通过三焦理论、六经开阖理论、肝寄辅于大肠等众多理论将“肝-肠相通”机制进行全面阐释，具有可行性，未来可作为脏象学说的衍化进一步推广运用，为“肝病治肠”“肠病治肝”等治疗方法提供理论依据。

3 肝肠相关性探究

随着现代医学中“肝-肠轴”学说的提出，进一步夯实了“肝-肠相通”理论的科学性与可靠性，其将肝与肠的关系从解剖学与胚胎起源的角度进行了阐述[26]。首先，从解剖角度看，门静脉系统可能是“肝-肠轴”相互关联的基础[27]。由于门静脉系统为肝脏提供了约80%的血液，故肠道自身炎症及肠道内的细菌等微生物可能通过这一解剖结构影响肝脏的功能，使肝脏受损。其次，胚胎起源学说认为：一方面，肠道中一部分淋巴细胞的前体来源于胚胎发育时的肝脏；另一方面，肠道与肝脏的胚胎均来源于前肠[28-29]。“肝-肠轴”学说的提出从现代医学的角度解释了“肝-肠相通”理论。良好的肝脏功能和稳固的肠道内环境二者生理上互为因果，病理上相互作用，一旦两者之间的动态平衡被打破，疾病随之而来。有研究发现，相比于慢性肝病患者，正常人肠道内菌群具有显著的稳定性与多样性；肠道菌群失调现象在慢性肝衰竭患者中普遍存在，一旦“肝-肠轴”的稳定性被打破，则会导致肠道内大量内毒素及致病菌通过门静脉位移，最终加重肝衰竭的程度[30-31]。彭聪高[32]在肠道微生态紊乱与慢性肝病患者关系的实验研究中发现，肠道菌群比例失调及胃肠功能紊乱与慢性肝病患者高度相关，同时，其运用益生菌制剂干预对慢性肝病患者体内血清肝纤维化指标的改善程度做了探索，结果发现，该指标较前显著改善。

“肝-肠轴”学说的提出不仅使医者对于肝脏和肠道的关系有了更进一步的认识，同时也从现代医学角度阐释了中医学中“肝-肠相通”理论的发生机制[33]。笔者认为，随着对肝脏与肠道之间关系的逐步深入，仍有许多临床问题亟待解决。如：何种程度的肝脏受损会引起肠道微生态与肠道内环境的紊乱；又如：何种肠道微生物或哪种类型的肠道微生态紊乱对于肝脏疾病的发生发展起到了关键作用。临床工作中应全面掌握“肝-肠相通”理论，进一步发展“肝-肠轴”学说，以期为肝脏及肠道疾病的治疗提供新观点。

4 “肝-肠相通”理论在骨质疏松症治疗中的作用

4.1 肝与骨质疏松症的相关性中医学认为：肝主疏泄、主筋、主藏血，若肝气疏泄得当，气血调和，则肌肉筋骨得以濡养。正如《素问·六节脏象论》中对肝生理特性的描述：“肝者……其华在爪，其充在筋，以生气血……”同时，《素问·上古天真论》中亦有肝气衰弱导致筋骨活动不利的记载，即：“七八，肝气衰,筋不能动……”《难经·论经脉十四难》中也对肝气衰竭、疏泄不利、气血不能濡养筋骨导致的骨痿做了解释：“四损损于筋……五损损于骨，骨痿不能起于床”。现代医学研究发现，骨质疏松症是慢性肝病患者中最常见的并发症[34-36]。Guichelaar等[37]将50例慢性肝病患者的骨组织同时进行组织活检，结果发现，所有患者的骨形成动态指标与静态指标均呈现下降趋势，骨吸收指标缓慢上升，骨小梁间隙增宽、数量减少，证明骨代谢过程的异常与慢性肝脏疾病的发生有直接相关性。Uretmen等[38]运用双能X线法对22例绝经后慢性肝病患者的骨转换生化指数及骨密度等测定时发现，相比于正常绝经后女性而言，慢性肝病患者的骨质疏松症发病率显著增高。叶晓光等[39]发现，对于慢性肝病患者而言，随着其病情的加重，骨骼中矿物密度呈现逐渐下降的趋势，由此可见，骨质疏松症的发生发展与肝脏密切相关。

4.2 肝-肠道微生态-骨质疏松症的相关性肝脏的病变易引起肠道微生态系统的紊乱，从而进一步导致骨质疏松症的发生。因此，笔者认为，肠道微生态系统一方面是中医学从肝论治骨质疏松症的重要途径，另一方面是由肝病引发骨质疏松症的重要媒介。以“肝-肠相通”理论论治骨质疏松症，从中医和西医两方面均有较强的实用性与科学性。近年来，国内外学者对肝-肠-骨质疏松症三者之间的研究越来越广泛。相关研究发现，维生素D代谢的主要场所在肝脏，其生物学作用包括：保护肠黏膜、提高肠道中钙、磷等矿物质的吸收率，增进肾脏中近曲小管对钙、磷的吸收率[40-42]。Driel等[43]研究发现，经机体吸收后的维生素D本身无生物学活性，其需通过血液循环送至肝脏进行加工，最终化生成钙二醇后才能发挥其作用。故当肝脏发生病变时，肝脏针对维生素D的羧基化作用也相应减弱，进而影响肠道中钙、磷等矿物质的吸收，长此以往，导致骨质疏松症的发生。闫明先等[44-45]的研究同样证实，慢性肝病引起的肝脏功能障碍会影响维生素D在其内25位羧基化的进程，最终影响其在血清中的含量。在此基础上，池肇春[46]进一步研究发现，肠道内钙、磷等矿物质长期缺乏可导致骨质疏松症的发生。故笔者认为，肠道微生态是中医学“肝-肠相通”理论论治骨质疏松症的重要理论之一。

5 总结

综上所述，肠道微生态、肝脏、骨质疏松症三者之间存在较为密切的联系。随着人口老龄化的不断发展，骨质疏松症的治疗方式也在不断完善。对于骨质疏松症的中医治疗而言，“肝-肠相通”理论已在临床工作中得到广泛运用，且有较为完善的中医理论支撑，而现代医学对于其机制的解释较为匮乏。笔者将中医与现代医学相结合，解释了三者之间的关系，同时从肠道微生态出发，探讨了“肝-肠相通”理论治疗骨质疏松症的科学内涵。肠道微生态系统是“肝-肠相通”理论治疗骨质疏松症的重要枢纽之一。然而，该研究仍存在一定缺陷，目前对于三者的研究多集中于骨质疏松症与肠道微生态相关性和骨质疏松症与肝脏疾病的相关性上，对于由肝病导致肠道菌群紊乱，进而引发骨质疏松症的研究较少。笔者认为，随着现代医学与分子生物学的发展，肠道微生态、肝脏、骨质疏松症之间的关系将越来越明了，这将为中医从“肝-肠相通”理论论治骨质疏松症提供更好的契机，进一步完善从肠道微生态出发治疗骨质疏松症的科学内涵。在今后的科研中，应以中医基础理论为纲，结合现代医学研究，进一步揭示中医学论治骨质疏松症的机制，为中医药防治骨质疏松症等慢性疾病提供新思路、新方法。