极低出生体重儿动脉导管未闭手术结扎时机的研究

刘太祥 马晓路 陈正 施丽萍

（浙江大学医学院附属儿童医院新生儿重症监护室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，浙江杭州 310052）

动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）是极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）在循环适应过程中引起急性呼吸功能及血流动力学紊乱的重要原因［1］，在VLBWI 中的发病率为20%～70%［2］。持续经动脉导管的左向右分流会引起肺循环充血和体循环缺血进而导致早产儿严重肺出血、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、低血压、急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）、 支 气 管 肺 发 育 不 良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等并发症及病死率的增加［3-5］。研究发现，35.7%的VLBWI住院期间接受了非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drug，NSAID）和/或手术结扎来关闭PDA，其中约60%的患儿直接或最终选择了手术治疗［6］。然而，目前关于早产儿PDA 手术结扎的时机仍存在争议［7］。主要是因为：（1）既往的研究认为，过早手术结扎治疗会增加BPD、严重早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）和远期神经发育障碍 （neurodevelopmental impairment，NDI）的风险［8-9］；（2）手术结扎前后心脏负荷及血流动力学状态的改变亦可引起手术结扎后心脏综合征（post-ligation cardiac syndrome，PLCS）、IVH、NEC 等多种并发症［10-12］；（3）手术操作本身可能会引起左侧喉返神经损伤、出血、乳糜胸、气胸及血管栓塞等［13］。因此，本研究拟通过对我院收治的72例行PDA手术结扎的VLBWI临床资料进行回顾性研究，比较早期和晚期手术结扎患儿的临床特点、并发症及预后情况，旨在探讨早产儿PDA手术结扎的时机及围术期管理。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2018 年6 月至2021 年5 月在我院新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）住院接受经胸PDA 手术结扎治疗的72 例VLBWI 作为研究对象。根据手术结扎时日龄分为早期结扎组（日龄≤21 d）和晚期结扎组（日龄＞21 d）。纳入标准：出生体重＜1500 g 且接受PDA手术结扎的患儿。排除标准：（1）存在除房间隔缺损（atrial septal defect，ASD）、卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）及小型室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）之外的复杂先天性心脏病；（2）严重先天畸形者；（3）临床资料缺失。

本研究经浙江大学医学院附属儿童医院医学伦理委员会批准（2021-IRB-305）并获得豁免知情同意。

1.2 研究方法

收集所有研究对象的临床资料，主要包括：（1）母孕期情况：妊娠糖尿病、妊娠高血压、胎膜早破≥18 h、绒毛膜羊膜腔炎；（2）早产儿一般情况：胎龄、出生体重、小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、性别、分娩方式、生后5 min Apgar 评分、肺泡表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）应用；（3）围术期临床资料，包括①术前资料：手术时体重、手术时日龄、Ⅲ°及以上IVH、肺出血、严重肺动脉高压及一氧化氮吸入（nitric oxide inhalation，iNO）情况、呼吸支持情况、低血压、AKI、喂养不耐受、NEC、自发性肠穿孔（spontaneous intestinal perforation，SIP），以及术前72 h 内PDA 内径及PDA 内径/体重等心脏超声指标；②术中资料：PDA外径及PDA外径/体重；③术后资料：术后有创及无创机械通气时间、PLCS、儿茶酚胺抵抗性PLCS、BPD、BPD 相关性肺动脉高压（BPD associated pulmonary hypertension，BPD-PH）、Ⅲ°及以上IVH、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）、NEC、败血症、ROP、严重ROP、血管并发症（动脉痉挛或血栓形成）及手术相关并发症（乳糜胸、气胸、左侧声带麻痹等）；（4）预后：包括住院时间、总机械通气时间、总吸氧时间、带氧出院及死亡等。

1.3 PDA手术结扎标准

早期结扎标准［14］：严重的肺出血或顽固性低血压经正性肌力药物治疗效果不佳，经心脏超声检查证实存在有血流动力学意义的PDA（hemodynamically significant PDA，hsPDA）。

晚期结扎标准［14］：心前区搏动明显，可闻及收缩期杂音，心动过速；肺血流量增加的临床症状，如氧需求或通气需求增加，持续呼吸机依赖；体循环血流减少的临床症状，如顽固性低血压、脉压差增大、喂养不耐受、NEC；心脏超声检查提示存在hsPDA。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0 软件对数据进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组间比较采用两样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，2组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例和率（%）表示，率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。影响因素分析采用二元logistic 回归分析。所有检验均为双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况及母孕期情况

共有72 例VLBWI 符合纳入标准，其中早期结扎组19 例（26%），晚期结扎组53 例（74%）；男性36 例（50%），女性36 例（50%）；平均胎龄（27.4±1.3）周，平均出生体重为（984±225）g。早期结扎组胎龄及出生体重均低于晚期结扎组（P＜0.05）。2 组间母孕期情况、男性比例、剖宫产比例、生后5 min Apgar 评分、PS 应用及SGA 发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 早期结扎组和晚期结扎组患儿产前及围生期特征

2.2 早期结扎组和晚期结扎组患儿术前特征比较

早期结扎组手术时日龄及手术时体重低于晚期结扎组（P＜0.05），早期结扎组术前有创机械通气、肺出血及低血压的发生率均高于晚期结扎组（P＜0.05），早期结扎组术前无创机械通气发生率低于晚期结扎组（P＜0.05）。2 组间术前72 h PDA 内径差异无统计学意义（P＞0.05），但早期结扎组术前72 h PDA 内径/体重高于晚期结扎组（P＜0.05）。见表2。

表2 早期结扎组和晚期结扎组患儿术前特征比较

2.3 二元logistic回归分析

以是否为PDA早期结扎作为因变量，以2组比较差异有统计学意义的项目作为自变量，即出生体重、胎龄、术前72 h 内PDA 内径/体重、术前有创机械通气、肺出血、低血压等纳入分析（因术前有创机械通气和术前无创机械通气2个变量之间存在关联且变化趋势相反，为了避免对分析结果造成干扰，故仅纳入术前有创机械通气），结果显示，肺出血宜早期行PDA 手术结扎（P＜0.05），见表3。

表3 PDA早期手术结扎危险因素的logistic回归分析

2.4 早期结扎组和晚期结扎组患儿术中PDA 外径、术后并发症及预后的比较

早期结扎组患儿术中PDA 外径/体重、术后PLCS 发生率及术后有创机械通气时间均大于晚期结扎组（P＜0.05）。2组间术中PDA外径、术后IVH≥Ⅲ°、PVL、败血症、NEC≥Ⅱa 期、BPD（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级）、BPD-PH、ROP、严重ROP、儿茶酚胺抵抗性PLCS、血管及手术相关并发症发生率，以及总机械通气时间、总吸氧时间、术后无创机械通气时间、带氧出院、住院时间、病死率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 （续）

表4 早期结扎组和晚期结扎组患儿术中PDA外径、术后并发症及预后的比较

3 讨论

由于早产儿导管平滑肌发育不成熟，对生后的高氧环境刺激不敏感及血浆前列腺素水平较高等，导致其动脉导管往往延迟关闭，并容易进展为hsPDA，从而引起心、肺等多脏器功能损害［5，15］。对于存在药物治疗禁忌证或是药物治疗失败且PDA 仍然具有血流动力学意义者，则考虑进行手术干预，但手术结扎的最佳时机及手术适应证仍存在不少争议［7］。研究发现，因为尝试药物治疗而延迟手术结扎可能会导致各种并发症，尤其是药物治疗失败患儿的死亡风险明显增加［16］。因此，部分中心将手术结扎作为合并NEC、IVH、肺出血、血小板减少或严重少尿患儿的一线治疗方案［14，17］。多伦多Sick 儿童医院制定了严格的早产儿PDA 结扎的临床标准和分类系统，只有当出现严重的肺出血伴氧合功能障碍及顽固性体循环低血压需要2种或以上正性肌力药物时方给予早期手术结扎，从而大大减少了PDA 的结扎数量［14］。本研究发现，早期结扎组患儿胎龄及出生体重明显小于晚期结扎组，术前有创机械通气、肺出血及低血压的发生率明显高于晚期结扎组，通过logistic 回归分析发现，肺出血宜早期行手术结扎，这与上述研究［14，17］一致。

PDA 直径是最常用的评估hsPDA 且与手术结扎相关的心脏超声指标，是经动脉导管分流量的重要影响因素，可通过二维或彩色多普勒成像测量肺动脉端最小值获取，并常以PDA 直径与体重之比来表示［18-19］。Kwinta 等［20］发现，生后48 h 内的PDA 直径/体重＞1.5 mm/kg 联合FiO2＞0.3 可以作为手术结扎的预测指标，其灵敏度和特异度均在80%以上。另外，我们之前的一项研究结果显示PDA 直径/体重来预测PDA 需要干预的截断值为3.2 mm/kg［6］。本研究发现，2组间患儿术前72 h内的PDA内径及术中PDA外径差异均无统计学意义，但早期结扎组PDA内径/体重及PDA外径/体重均显著高于晚期结扎组，提示PDA 直径/体重来评价其血流动力学改变可能优于PDA 直径的绝对值，但能否预测患儿是否需要早期结扎尚需进一步研究。

PDA 手术结扎瞬间会引起显著的血流动力学变化，主要表现为体循环血量、外周血管阻力及左心室后负荷的突然增加，同时，肺顺应性在术后迅速改善使每分钟通气量增加及肺部过度扩张，进一步损害腔静脉及肺静脉回流，从而引起左心室前负荷下降，最终导致左心室心肌功能障碍及结扎后低血压［21］。研究发现，10%～45%的早产儿在PDA结扎手术后6～24 h出现PLCS［22］。另外，手术时日龄被认为是PDA术后发生PLCS的强烈预测因素［10，23］。Teixeira 等［24］发现PDA 早期结扎与术后8 h 收缩压下降和正性肌力药物需求增加有关。Harting等［25］研究进一步证实手术时日龄联合胎龄及术前呼吸机依赖可以预测PDA 术后血流动力学紊乱。本研究结果显示，早期结扎组术后PLCS 发生率明显高于晚期结扎组，与上述研究［24-25］结果一致。

关于PDA 治疗的时机与BPD 之间的关系尚未明确。过去几十年的研究主要比较药物治疗和手术结扎关闭PDA 的差异，结果显示手术结扎治疗会增加BPD 的患病风险［7，26］。但是随着早产儿PDA 手术结扎量的减少，BPD 的发病率不降反增［27］。另外，也有研究认为PDA 持续的左向右分流会增加肺循环血流量，可以引起肺毛细血管内皮损伤，刺激炎症级联反应，同时增加了肺毛细血管静水压，进一步加重肺水肿，从而造成呼吸机支持及BPD 患病风险的增加［28］，而早期手术结扎可以减少hsPDA 的暴露时间，减轻肺水肿，促进早期气管拔管［29-30］。最近的一项荟萃分析纳入了6项回顾性研究来比较早产儿PDA早期结扎和晚期结扎的病死率及并发症情况，结果表明早期结扎组术后24 h 吸入氧浓度及有创呼吸机支持时间明显减少，但2组间的BPD发生率无显著差异［26］。本研究结果显示，早期结扎组术后有创机械通气时间长于晚期结扎组，但2组间BPD，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级BPD及BPD-PH的发生率比较差异均无统计学意义，与上述研究［26］结果一致。

本研究的局限性主要有：（1）该研究为回顾性研究，早期结扎组样本量相对较少，且并未设计非手术结扎关闭hsPDA 作为对照组；（2）该研究并未对患儿远期神经功能进行评估，后续需进一步随访2组患儿的神经系统预后情况。

综上，当VLBWI 生后出现严重肺出血并经心脏超声证实存在hsPDA 时，可行早期手术结扎关闭PDA，但应警惕PLCS 的发生。另外，PDA 的早期手术结扎并未增加手术本身和远期并发症及死亡的风险，是一种安全、可行的治疗方案。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。