抗生素使用策略改进对胎龄＜35周早产儿近期临床结局的影响

褚梅艳 王铭杰 林锦 杨舸 丁颖 廖正嫦 曹传顶 岳少杰

（1.中南大学湘雅医院新生儿科，湖南长沙 410008；2.美国纽约西奈山医院新生儿科，美国纽约 11364）

新生儿败血症是引起全球新生儿死亡的第3大原因，早产是新生儿早发型败血症（early-onset sepsis，EOS）的独立危险因素，且胎龄越小、出生体重越低，EOS的发病率越高［1］，由于EOS起病隐匿，进展迅速、病死率极高［2］，因此，临床医师常在早产儿生后即开始经验性抗生素治疗。新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）中几乎所有的极低出生体重（very low birth weight，VLBW）或超低出生体重（extremely low birth weight，ELBW）儿均接受过经验性抗生素使用［3］。大量的临床研究发现NICU中抗生素使用不合理现象非常常见，尤其是抗生素使用时间过长。已有研究发现新生儿不规范的抗生素使用与其支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、晚发型败血症（late-onset sepsis，LOS）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）及死亡等的发生有明显相关［4-5］，并可增加儿童期哮喘和肥胖的发生风险［6-7］。目前对于晚期早产儿及足月儿EOS 的抗生素使用已有相关指南［8］，但对＜35周早产儿抗生素使用管理的相关研究较少［9］。为此，本研究回顾性分析抗生素使用策略改进对胎龄＜35 周早产儿近期临床结局的影响，为胎龄＜35周早产儿抗生素的合理应用提供临床数据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2014 年1 月1 日至2016 年12 月31日在中南大学湘雅医院NICU住院的早产儿的临床资料。纳入标准：（1）胎龄＜35周；（2）在中南大学湘雅医院NICU住院，经过系统治疗且病历资料完整者。剔除标准：（1）出生24 h 后入院者；（2）住院时间＜72 h 者；（3）有重大畸形需外科手术治疗者；（4）怀疑或确诊遗传代谢性疾病者；（5）病历资料不全者。

1.2 抗生素治疗策略及分组

2014年及以前抗生素使用策略：对于胎龄＜35周早产儿，无论孕母有无胎膜早破、产程启动、宫颈机能不全等高危因素或新生儿有无感染症状，出生12～24 h 后即采集血标本行血培养及血常规、C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）等非特异性感染指标检查，并同时给予经验性抗生素治疗。然后根据具体病情变化及检验结果调整抗生素的使用：（1）任何1项非特异性感染指标异常均提升抗生素使用等级，并延长抗生素使用时间；（2）无论血培养（5 d）阴性与否，只要患儿有可疑症状或非特异性感染指标异常均继续使用抗生素。

根据美国疾病和预防中心发起的预防抗生素耐药的12步行动［10］，2014年后中南大学湘雅医院新生儿病房及NICU调整抗生素使用策略：（1）对胎龄＜35 周早产儿进行EOS 发生风险评估［10］，对EOS高风险的早产儿，入院立即采集血标本行血培养并开始给予经验性抗生素治疗，生后12～24 h完成血常规、CRP 等非特异性感染指标检查；（2）血培养3 d 阴性且无临床感染症状（反应差、激惹、发热或低体温、皮肤花斑、休克等表现）者停用经验性抗生素治疗；（3）血培养3 d阳性且有临床感染症状者继续使用有效抗生素10～21 d；（4）血培养3 d阴性但有临床感染症状及非特异性感染指标异常者，继续使用有效抗生素至7 d；（5）血培养阳性但无临床感染症状者，立即采集血标本复查血培养，复查血培养（5 d）阴性且无感染中毒症状者停用抗生素。

调整后的抗生素使用策略于2015年1月1日正式实施，根据抗生素调整策略开始实施时间进行分组，2014年1月1日至12月31日者为调整前组，2015 年1 月1 日至12 月31 日为调整后Ⅰ组，2016年1月1日至12月31日为调整后Ⅱ组。

1.3 其他治疗策略

（1）新生儿呼吸窘迫综合征治疗策略：对需应用肺表面活性物质和呼吸支持治疗的新生儿呼吸窘迫综合征患儿，均采用气管插管-肺表面活性物 质 - 拔 管 （intubation-surfactant-extubation，INSURE）技术给予肺表面活性物质，随后给予无创呼吸辅助通气。

（2）营养策略：对VLBW儿及ELBW儿生后给予肠外营养和肠内营养，在开始肠外营养的同时尽早进行微量喂养，1周后逐渐加奶，加奶速度不超过20 mL/(kg·d)；对低出生体重儿及喂养耐受较佳者，以20 mL/(kg·d)开始喂养，加奶速度为20 mL/(kg·d)左右，同时逐渐减少肠外营养，奶量达120 mL/(kg·d)左右停止肠外营养。

（3）其他：研究期间住院病房条件、使用的呼吸支持设备、监护设备、温箱及营养支持等方面均相同，各种标本的检测均由中南大学湘雅医院检验科完成。

1.4 研究方法

（1）本研究系单中心回顾性研究，根据医院病历系统的病人病案号收集2014年1月1日至2016年12 月31 日入住中南大学湘雅医院NICU 的胎龄＜35周早产儿住院期间的病历资料：①胎龄、出生体重、性别、出生窒息抢救情况；②入院后相关检查及治疗；③孕母围生期资料；④NICU住院期间抗生素使用时间（生后早期抗生素使用时间和抗生素使用总时间）、住院时间、肠外营养使用时间；⑤≥Ⅲ度脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、BPD、≥3 期 早 产 儿 视 网 膜 病 变（retinopathy of prematurity，ROP）、LOS、≥2 期NEC、死亡等发生情况。本研究已获得中南大学湘雅医院伦理委员会批准（202112258）。

（2）相关定义及诊断标准：①EOS 指生后72 h内血或脑脊液培养为阳性，或生后72 h内起病（对于确定由B族链球菌感染所致EOS定于生后7 d内起病［11-12］），同时血液非特异性感染指标≥2项阳性，或脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变，且经抗生素治疗后病情改善者［13］。②LOS 指患儿出生72 h后出现病情变化（如有呼吸支持升级、皮肤花斑、反应差、循环灌注不足等表现），同时血或脑脊液培养阳性，或≥2 项血液非特异性感染指标异常（白细胞计数、CRP 等），或脑脊液检查呈化脓性脑膜炎改变［13］。③NEC 指符合修订贝尔诊断标准≥2A 期的患者［14］。④BPD 指符合美国国家儿童健康和人类发展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）2018年修订的中重度BPD 诊断标准［15］。⑤IVH 指经颅脑B超或颅脑MRI检查证实的Ⅲ～Ⅳ度IVH者［16］。⑥生后早期抗生素使用时间指新生儿生后即开始静脉使用≥1 种抗生素至结束的天数。⑦抗生素使用总时间指在NICU住院期间静脉使用≥1种抗生素的总天数。⑧肠外营养使用时间指对所有住院时间超过14 d 且未放弃治疗的适于胎龄早产儿计算肠外营养使用天数。⑨住院时间为删除所有死亡病例后患儿的住院天数。

1.5 统计学分析

使用SPSS 22.0 统计软件对数据进行统计学分析，符合正态分布计量资料采用均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t法，P＜0.05为差异有统计学意义；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，多组比较采用Kruskal-WallisH检验，组间两两比较采用Bonferroni 法，调整检验水准为P＜0.0167 为差异有统计学意义。计数资料用率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，组间两两比较采用卡方分割法，调整检验水准P＜0.0167 为差异有统计学意义。以临床近期不良结局指标（≥Ⅲ度IVH、LOS、≥2期NEC、中重度BPD、≥3期ROP或死亡）为因变量，控制对临床不良结局影响较大的因素，以抗生素使用策略更改及抗生素使用时间为自变量行多因素logistic 回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

本研究期间共收治胎龄＜35周早产儿1058例，排除出生24 h 后入院者106 例、住院时间＜72 h 者23 例、怀疑或确诊遗传代谢性疾病者11 例、先天畸形需早期手术治疗者15 例、临床资料不全者38例，最终纳入865 例早产儿，其中调整前组303例，调整后Ⅰ组293例，调整后Ⅱ组269例。

各组在胎龄、小于胎龄儿、性别、多胎、出生时面罩复苏囊正压通气、出生时气管插管正压通气、1 min Apgar评分≤7分、生后12～24 h外周血白细胞计数异常（＞30×109/L 或＜5×109/L）、血小板计数＜50×109/L、肺表面活性物质使用、生后3 d 内有创呼吸机使用率及分娩方式等比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；调整前组出生体重稍低于调整后Ⅰ组及Ⅱ组（P＜0.05）。调整后Ⅱ组5 min Apgar评分≤7分、CRP＞8 mg/L及脐血管置管比例均高于调整前组（P＜0.05），胎膜早破≥18 h、经外周静脉穿刺中心静脉置管及EOS（临床诊断为主）比例低于调整前组（P＜0.05）。血培养阳性的EOS 比例虽在各组间差异无统计学意义（P＞0.05），但调整后Ⅱ组有增多的趋势。见表1。

表1 各组早产儿基本资料比较

2.2 抗生素使用情况

与调整前组相比，调整后Ⅰ组及调整后Ⅱ组在生后早期和住院期间抗生素使用率下降，使用时间明显缩短（P＜0.0167）。与调整后Ⅰ组相比，调整后Ⅱ组在生后早期和住院期间抗生素使用时间进一步缩短（P＜0.0167）。与调整前组相比，调整后Ⅰ组和调整后Ⅱ组生后早期抗生素使用时间≤3 d 和4～7 d 比 例 均 升 高，＞7 d 比 例 明 显 降 低（P＜0.0167）。与调整后Ⅰ组相比，调整后Ⅱ组生后早期抗生素使用时间≤3 d 比例升高，4～7 d 和＞7 d比例明显降低（P＜0.0167）。见表2～3。

表2 控制抗生素使用对各组抗生素使用率和使用时间的影响

2.3 肠外营养使用时间和住院时间

删除各组死亡病例后，调整前组294例，调整后Ⅰ组283 例，调整后Ⅱ组262 例，比较各组患儿住院时间；同时对住院时间＞14 d 的适于胎龄早产儿（调整前组150 例，调整后Ⅰ组118 例，调整后Ⅱ组98 例）的肠外营养使用时间进行比较。结果发现调整后Ⅰ组和调整后Ⅱ组肠外营养使用时间及住院时间较调整前组明显缩短（P＜0.05），见表4。

表4 控制抗生素使用对各组肠外营养使用时间及住院时间的影响 ［M（P25，P75），d］

2.4 近期临床不良结局

3 组 早 产 儿≥2 期NEC、≥3 期ROP、中 重 度BPD 发生率及病死率比较差异无统计学意义（P＞0.05），但调整后Ⅰ组及调整后Ⅱ组≥Ⅲ度IVH发生率均较调整前组下降，且调整后Ⅱ组≥Ⅲ度IVH 发生率明显低于调整前组（P＜0.0167）；调整后Ⅰ组及调整后Ⅱ组LOS 发生率也明显低于调整前组（P＜0.0167）。见表5。

表3 控制抗生素使用对各组生后早期抗生素使用时间分布的影响 ［例（%）］

表5 控制抗生素使用对各组近期临床不良结局的影响 ［例（%）］

2.5 抗生素使用与近期临床不良结局的多因素logistic回归分析

以胎龄＜35周早产儿的近期临床不良结局（≥2期NEC、≥3 期ROP、中重度BPD、≥Ⅲ度IVH、LOS 及死亡等其中之一者为1，无以上任一结局者为0）为因变量，以胎龄、性别（女为0，男为1）、小于胎龄儿（否为0，是为1）、1 min Apgar评分≤7分（否为0，是为1）、出生方式（剖宫产为0，顺产为1）、胎膜早破≥18 h（否为0，是为1）、白细胞计数异常（否为0，是为1）、生后72 h内有创呼吸机辅助通气（否为0，是为1）、抗生素使用策略（调整前组为1，调整后Ⅰ组为2，调整后Ⅱ组为3）、生后早期抗生素使用时间（0～3 d 为1，4～7 d为2，＞7 d 为3）为自变量，进行多因素logistic 回归分析。结果显示，调整抗生素使用策略与近期临床不良结局无明显关联（P＞0.05），抗生素使用时间＞7 d明显增加了近期临床不良结局的发生风险（P＜0.01）。见表6。

表6 胎龄＜35周早产儿近期临床不良结局的多因素logistic回归分析

3 讨论

抗生素是NICU最常用的处方药之一［17］，其使用极大地降低了感染新生儿的病死率。早产儿由于免疫功能低下、EOS发病率及病死率较高、生后早期不稳定状态等极易给予较长时间、甚至不必要的抗生素治疗［18］。Patel等［19］根据美国疾病控制与预防中心提出的预防抗生素耐药的12 步行动对美国4 家Ⅲ级NICU 中住院的200 例新生儿抗生素治疗方案进行回顾性分析发现，抗生素使用不规范现象占28%，使用时间过长占39%。湖南省新生儿医疗质量控制中心对该省24 家三级医疗机构新生儿病房抗生素使用情况进行调查，也发现VLBW和ELBW 儿住院期间抗生素使用时间/住院时间百分比平均为53.0%，最高达91.4%，其中2/3的单位超过50.0%［17］。且已有不少研究发现早产儿不规范的抗生素使用可增加早产儿BPD、LOS、NEC等不良结局的发生风险［4-5］，本研究结果也显示调整抗生素使用策略可明显缩短胎龄＜35周早产儿抗生素使用时间，且不增加其近期临床不良结局的发生率。综上，NICU中早产儿抗生素使用亟待规范。

本研究也发现，在抗生素使用策略调整前，本组病例中，超过90%的早产儿接受了抗生素治疗，且使用时间超过7 d 者达73.6%。为此，对早产儿生后早期的抗生素使用策略进行调整，早产儿入院后首先进行EOS 发生风险评估，结合孕母是否胎膜早破及早破时间、孕母发热等孕母感染情况、早产的原因和生后早期临床表现的变化判断其是否为EOS 高风险人群［1］，对EOS 高风险早产儿在生后给予经验性抗生素治疗。2018 年美国儿科学会发布的胎龄≤35周早产儿可疑或确诊EOS的管理指南中，也强调对EOS 高风险及低风险人群进行分类［9］。由于早产本身就是EOS 最强预测因素，而新生儿EOS的临床表现无特异性，且＜35周的早产儿有2/3可能与孕母胎膜早破或宫内感染有关［20］。因此，确定早产儿是否有EOS 高风险，对于后期诊治有重要的意义。但目前难以对＜35周早产儿EOS 风险进行量化。因此，本研究结果显示抗生素使用策略调整后，生后早期抗生素使用＞7 d的比例及生后早期抗生素使用时间较调整前组有明显减少，但调整后Ⅰ组和Ⅱ组间并无明显差异。

血培养是诊断败血症的金标准，也是指导抗生素合理使用的重要依据。Biondi 等［21］对采用现代化的血培养系统及儿科专用培养瓶培养阳性的392例血样本进行多中心回顾性横断面研究，结果发现在24 h、36 h 及48 h 血培养阳性率分别达91%、96%和99%，提示优化富集培养基、连续读取检测的现代化血培养系统可明显缩短阳性培养所需的时间。但要特别注意大部分新生儿败血症人群血液中的菌落数很低，≤10 CFU/mL和≤1 CFU/mL的人群分别可达68%和42%，若只抽0.5 mL 静脉血进行培养，则60%会出现假阴性。因此，血培养采血量不能少于1 mL，且需使用儿科专用培养瓶，以保证血培养的真实可靠性［22］。现代化血培养系统缩短血培养判读时间，明显缩短了EOS 高风险但并未发生EOS 早产儿生后经验性抗生素的使用时间［23］。亦有研究报道建议将36 h 内血培养阴性作为停用经验性抗生素治疗的指征［24］。本研究也发现根据血培养3 d阴性及无临床感染中毒症状等指标停用抗生素，在显著减少抗生素使用时间的同时并未增加临床近期不良结局的发生，提示现代化血培养系统的结果判读由5 d 缩短到3 d是可行的。有研究报道血培养阴性、有可疑临床感染症状及非特异性感染指标异常的早产儿常被诊断为新生儿肺炎、病毒感染等，而这些疾病的诊断目前尚无公认的金标准［25-26］。本研究也发现对此类早产儿抗生素使用7 d后停用，也并未增加其近期临床不良结局的发生。

CRP 和降钙素原为急性时相反应蛋白，为非特异性感染指标，在新生儿窒息、气胸、胎粪吸入综合征等疾病中可明显增高［27-28］，因此，不能单凭这些指标的增高即诊断细菌感染。本研究也发现在调整后Ⅱ组中CRP＞8 mg/L 例数最多，诊断败血症（临床诊断为主）例数最少，同时减少抗生素使用也并未增加近期临床不良结局发生风险，这说明临床上不能单凭CRP 增高来诊断败血症及延长经验性抗生素的使用时间。

本研究发现抗生素使用时间缩短的同时，肠外营养使用时间明显缩短，提示明显缩短了达到全肠内营养所需的时间。抗生素与肠内营养的建立呈负相关，不少研究发现抗生素使用可破坏早产儿正常肠道菌群平衡的建立及肠道屏障发育成熟［29］。Saleem等［30］发现在肠道屏障发育不成熟的早产儿中，抗生素使用时间延长与喂养延迟呈正相关。还有研究发现肠道菌群失衡与NEC 发病率相关［31］。因此减少早产儿不必要的抗生素使用可能有利于肠道正常菌群的建立、肠内营养的顺利增加，缩短肠外营养使用时间，减少甚至避免NEC 的发生。本研究亦发现抗生素使用策略调整后，减少抗生素使用的同时，肠外营养使用时间减少，达全胃肠营养需要的时间缩短，进而缩短住院时间，减少住院费用，节约医疗资源。本研究中虽≥2 期NEC 的发生率在3 组间差异不大，而LOS发生率呈现较明显的下降趋势，且肠外营养时间及住院时间均缩短，这提示胎龄＜35周早产儿抗生素使用的减少在一定程度上对肠内营养及正常肠道菌群建立有益。

近年来，随着对新生儿领域抗生素使用的关注增加，不少研究发现生后早期不必要的抗生素使用增加早产儿的近期临床不良结局的发生风险［5，32］。Ting 等［4］发现EOS 低风险VLBW 儿抗生素使用每延长1 d，中重度BPD、Ⅲ度及以上的IVH 等不良结局的发生风险增加约7.3%。本研究结果也显示，减少抗生素使用的同时，≥2期NEC、≥3 期ROP 及中重度BPD 等近期临床不良结局的发生没有增加，且≥Ⅲ度IVH及LOS发生率出现下降趋势。本研究多因素logistic 回归分析结果也发现抗生素使用＞7 d可增加胎龄＜35周早产儿近期临床不良结局的发生风险，且抗生素使用策略改进后并未增加近期临床不良结局的发生，进一步证实减少早产儿生后早期不必要的抗生素使用是可行且有利的。

本研究发现随着抗生素使用策略的改进，抗生素使用时间进一步缩短，同时并未增加患儿临床近期不良结局的发生，这证实在我国Ⅲ级NICU中规范抗生素使用是可行的。本研究结果也显示，在抗生素使用减少的同时，明显减少了肠外营养的使用，缩短了住院时间，极大地节约了医疗资源。本研究的病例资料来源于单中心三级甲等综合性医院Ⅲ级NICU，该NICU 收治的患儿主要是VLBW/ELBW早产儿及各种危重新生儿。因此，本研究中的抗生素使用策略对其他Ⅲ级NICU的抗生素使用可提供一定的借鉴，并为我国NICU中胎龄＜35周早产儿抗生素使用策略的制定提供一些临床数据。

本研究为单中心回顾性研究，有一定的局限性，且基本资料在3组间分布不平衡，调整后Ⅱ组胎膜早破≥18 h、经外周静脉穿刺中心静脉置管及EOS（临床诊断为主）比例低于调整前组，CRP＞8 mg/L 比例明显高于调整前组，血培养阳性例数最多，但调整后Ⅱ组EOS 诊断更规范，不再单纯以胎膜早破时间及CRP＞8 mg/L 作为诊断标准。此外，调整后Ⅱ组5 min Apgar 评分≤7 分及脐血管置管比例最高，这也表明本组患儿的病情并不比调整前组轻，且各组间肺表面活性物质使用比例无差异，这间接提示3 组患儿的病情程度基本一致，因此3组基本资料分析结果显示仍具有可比性。同时本研究中的3组时间连续，整体诊疗观念未发生较大变化，且本中心常用抗生素种类较为固定，故未对抗生素使用的种类进行分析，因此，抗生素使用策略改进所带来的影响不可忽视。

本研究结果表明，在我国现有条件下，通过加强对EOS 高危人群的识别，改进抗生素使用策略，强调抗生素的合理应用，减少NICU 中胎龄＜35周早产儿不必要抗生素的使用是可行的。在明显减少抗生素使用的同时，可促进患儿的肠内营养实施和建立，明显缩短住院时间，且不增加临床近期不良结局的发生，极大地节省了医疗成本和医疗负担。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。