小剂量静脉联合心包内注射氨甲环酸减少心肺转流心脏手术后出血量的有效性及安全性研究

李 帆，祝白达木·吐尔逊，黄一丹，胡振飞，詹海婷，吴建江

心脏直视手术术后出血增加了患者术后并发症的发生率和死亡率，增加患者的痛苦和经济负担，也给社会医疗系统带来了严重的压力和负担。 心脏直视手术术后出血与很多因素相关，包括获得性血小板功能障碍、血小板减少、游离肝素、凝血因子丢失和纤维蛋白溶解增加等［1-2］。 通过国内外大量研究可知心肺转流（cardiopulmonary bypass，CPB）可导致显著的纤维蛋白溶解［3-4］，抗纤溶治疗已成为心脏外科手术减少出血和减少输血需求的主要手段。

氨甲环酸（tranexamic acid，TxA）是一种赖氨酸合成衍生物，它通过可逆性阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点，发挥抗纤维蛋白溶解的作用［5］。美国心胸外科患者血液管理临床实践指南（2021版）中也将静脉注射TxA 作为心脏手术期间血液保护策略以减少出血的ⅠA 级推荐，将CPB 结束后心包内应用TxA，以减少术后纵膈及心包引流量和输血量作为ⅡA 级推荐［6］。 近几年，随着国内外相关研究的增多，很多临床研究都发现静脉注射不同剂量TxA，特别是高剂量方案后有惊厥发作的风险［7］。因此在本次研究中使用小剂量的TxA 静脉注射方案，以尽可能避免神经系统并发症。

虽然国内外有众多研究结果证明在静脉注射TxA 能有效的减少心脏术后患者心包及纵膈引流量，并能够减少血制品的需求［8-9］，但是目前关于静脉联合心包内注射TxA 改善成人开胸心脏手术围术期的相关应用的报道很少。 为此进行本项回顾性分析研究，对比分析在成人开胸心脏手术术中静脉联合心包内注射TxA 的安全性，以及与单一给药相比，二者联合应用有无优势。

1 资料与方法

1.1患者选择标准 纳入标准： ①性别不限，年龄＞18 岁；②择期行CPB 下胸骨正中切口心脏手术；③美国麻醉医师协会分级Ⅱ或Ⅲ级；④纽约心脏病协会分级Ⅱ～Ⅲ级；⑤无严重的肝肾功能损害；⑥无术前惊厥史；⑦患者术后3 日内的相关临床资料数据完整。 排除标准： ①左室射血分数＜40%或严重心力衰竭的患者；②术前7 d 内阿司匹林和／或氯吡格雷治疗者；③有TxA 过敏史；④术前凝血功能严重异常；⑤患者术后3 日内的相关临床资料数据缺失。

本次研究共纳入2021 年2 月到2021 年5 月患者共111 例。 按术中TxA 不同应用方式将患者分为3 组，静脉给药组（A 组）37 例，心包内注射组（B组）37 例，联合用药组（C 组）37 例。

1.2麻醉方法及TxA 给药 麻醉诱导：咪唑安定0.1 mg／kg、依托咪酯0.5 mg／kg、舒芬太尼2 μg／kg、维库溴铵0.1～0.15 mg／kg；维持用药：丙泊酚、舒芬太尼、维库溴铵静脉泵注； CPB 时采用浅低温（鼻咽温31～35℃）中度血液稀释［红细胞压积（hematocrit value，HCT）0.20～0.30］的管理方法，整个CPB 过程维持活化凝血时间＞480 s，维持灌注压在60～80 mm Hg。

A 组：患者麻醉诱导后20 min 内静脉给予TxA负荷剂量10 mg／kg，之后维持量10 mg／（kg·h）术中持续泵注；B 组：于鱼精蛋白注射完毕和关闭胸腔前，分别在患者心包内注射2.5 g TxA；C 组：C 组参照A、B 组给药方法及剂量给予TxA。

1.3观察指标及随访计划 分别记录并比较三组患者术前、术毕4 h、术后1 d、术后2 d、术后3 d HCT；术前、术后1 d、术后2 d、术后3 d 血肌酐、尿素；记录并比较患者CPB 的总时间、术中出血量、患者术后48 h 纵膈及心包引流量；红细胞及新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFB）的用量；观察并记录死亡、肾衰、癫痫及血栓栓塞的发生率。

1.4统计分析 应用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析。 各组计量资料均符合正态分布，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用单因素方差分析比较组间差异，进一步的组间两两比较采用LSD-t检验；分类资料分析比较采用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

本项临床研究为回顾性研究，仅采集患者临床资料，不干预患者治疗方案，不会对患者生理带来风险，研究者会尽全力保护患者提供的信息不泄露个人隐私，故免除知情同意。

2 结 果

2.1 一般资料比较 三组患者的年龄、性别、体重无明显差异，具有可比性。 见表1。

表1 三组患者一般资料比较（n＝37，±s）

表1 三组患者一般资料比较（n＝37，±s）

项目 A 组 B 组 C 组 P 值男／女（n） 17／20 19／18 20／17 0.904年龄（岁） 46.46±13.14 50.22±10.50 48.59±17.19 0.508体重（kg） 71.84±14.97 74.16±9.44 68.27±9.30 0.091

2.2 手术前后及组间HCT 对比 三组患者的术前与术后HCT 情况差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 三组患者术前及术后红细胞压积对比（n＝37，±s）

表2 三组患者术前及术后红细胞压积对比（n＝37，±s）

项目 A 组 B 组 C 组 P 值术前 0.42±0.05 0.44±0.03 0.44±0.03 0.050术毕4 h 0.41±0.03 0.41±0.03 0.40±0.02 0.075术后第一天 0.41±0.03 0.44±0.03 0.39±0.03 0.146术后第二天 0.38±0.03 0.37±0.04 0.36±0.02 0.073

2.3 手术前后及血肌酐指标对比 三组患者术后第一天、第二天及第三天血肌酐差异均有统计学意义（P＜0.05），经过进一步两两组间比较显示，与B组相比，A 组、C 组的术后3 d 血肌酐均有升高，其差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 三组患者术前及术后血肌酐指标对比（μmol／L，n＝37，±s）

表3 三组患者术前及术后血肌酐指标对比（μmol／L，n＝37，±s）

注：术后第一天血肌酐：B 组与A 组相比aP ＝0.0187，B 组与C 组相比bP ＝0.0302；术后第二天血肌酐：B 组与A 组相比aP ＝0.0158，B 组与C组相比bP ＝0.0409；术后第三天血肌酐：B 组与A 组相比aP ＝0.0479，B 组与C 组相比bP ＝0.0157

项目 A 组 B 组 C 组 P 值术前 0.71±0.13 0.85±0.27 0.74±0.08 0.063术后第一天 0.85±0.27 0.64±0.07ab 0.85±0.20 0.011术后第二天 0.93±0.20 0.80±0.15ab 1.01±0.26 0.011术后第三天 1.04±0.28 1.04±0.28ab 1.00±0.66 0.005

2.4 手术前后及尿素指标对比 三组患者术后第一天、第二天及第三天尿素差异均有统计学意义（P＜0.05），经过进一步两两组间比较显示，与B 组相比，A 组、C 组的术后3 d 尿素均有升高，其差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表4。

表4 三组患者术前及术后尿素指标对比（mmol／L，n＝37，±s）

表4 三组患者术前及术后尿素指标对比（mmol／L，n＝37，±s）

注：术后第一天尿素：B 组与A 组相比aP ＝0.0250，B 组与C 组相比bP ＝0.0010；术后第二天尿素：B 组与A 组相比aP ＝0.0406，B 组与C 组相比bP ＝0.0406；术后第三天尿素：B 组与A 组相比aP ＝0.0403，B 组与C 组相比bP ＝0.0265

项目 A 组 B 组 C 组 P 值术前 14.86±1.59 15.48±1.85 16.35±1.49 0.054术后第一天 23.07±5.13 19.50±5.76ab 24.47±6.44 0.001术后第二天 29.36±14.45 21.86±6.04ab 32.13±16.47 0.003术后第三天 33.34±6.47 25.81±5.66ab 30.62±10.62 0.016

2.5 术中出血量及CPB 时间比较 三组患者的术中出血量及CPB 时间差异均无统计学意义（P＞0.05）。 见表5。

2.6 术后引流量和成分输血量比较 三组患者48 h 纵膈及心包引流量和红细胞用量情况差异均有统计学意义（P＜0.05），经过进一步两两组间比较显示，C 组与A 组及B 组相比，C 组的术后24 h纵膈及心包引流量、红细胞输入量均少于其他两组，其差异有统计学意义（P＜0.05）。 三组新鲜冰冻血浆的用量情况没有差异。 见表5。

表5 三组患者术中出血量、心肺转流时间、术后48 h 纵膈及心包引流量和成分输血量的比较（n＝37，±s）

表5 三组患者术中出血量、心肺转流时间、术后48 h 纵膈及心包引流量和成分输血量的比较（n＝37，±s）

注：纵膈及心包引流量：C 组与A 组相比aP ＝0.0006，C 组与B 组相比bP ＝0.0008；红细胞用量：C 组与A 相比aP ＝0.0178，C 组与B 组相比bP ＝0.0351

项目 A 组 B 组 C 组 P 值术中出血量（ml） 381.40±93.13 395.10±104.00 412.20±101.70 0.415心肺转流时间（min） 111.8±38.77 124.2±40.23 105.0±28.11 0.072纵膈及心包引流量（ml） 312.40±93.26 313.20±103.00 236.50±86.16ab 0.0001红细胞用量（U） 2（1，2） 2（1，2） 1（0，1）ab 0.0113新鲜冰冻血浆用量（ml） 250（0，300） 200（0，300） 100（0，200） 0.1256

2.7 并发症发生情况 三组患者住院期间均无死亡、无肾衰、无癫痫发作或其他神经事件或血栓栓塞等并发症。

3 讨 论

CPB 手术后出血过多是一种严重的并发症，这可能是由于CPB 是一个非生理的过程，在CPB 过程中会导致血液成分的改变，并且在CPB 过程中会发生纤维蛋白溶解系统的激活和消耗，从而干扰机体的凝血功能，引起术后患者出血和止血困难。 所以对于CPB 下的心脏手术来讲，如何能够有效的减少围手术期患者的纤维蛋白系统的激活和消耗，进而减少患者术中、术后的出血及减少各种血制品的输注是CPB 下心脏手术围术期管理的一个重要问题［10］。 TxA 作为一种有效和安全的药物，近年来被广泛运用于成人心脏外科手术围术期出血的预防和治疗。 国内外的临床研究都推荐静脉注射TxA 作为心脏手术期间血液保护策略以减少出血，而一些国外报道也报告了在CPB 结束后心包内注射TxA 以减少术后纵膈及心包引流量和输血量是有效的［8-9，11］。 但是目前国内外关于在成人开胸心脏手术中使用小剂量静脉联合心包内注射TxA，从而来减少成人开胸心脏手术术后出血量的有效性及安全性的相关临床研究很少。 由此本研究开展了回顾性分析，比较TxA 单独全身静脉使用、单独心包内注射使用、以及全身静脉联合心包内注射用药对CPB 下开胸心脏手术血液保护的效果，观察到与TxA 单独小剂量全身静脉使用、单独心包内注射相比，小剂量全身静脉联合心包内注射使用TxA 治疗的CPB 下开胸心脏手术患者术后出血量和血制品的需要量均显著降低。

TxA 是一种赖氨酸合成衍生物，它通过可逆性阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点，发挥抗纤维蛋白溶解的作用［4］。 人类的心包中的纤溶酶原组织激活物含量非常丰富，在心脏手术中，大量心包纤溶酶原激活物被释放，导致局部纤溶酶活性增加和过度出血，这是本研究在心脏手术中于心包腔内局部使用TxA 的理论基础。 TxA 通过全身静脉给药虽然可以有效的减少心脏手术期间和术后的失血量，但是也可导致一些不良反应，如癫痫和血栓栓塞性并发症的发生［10-11］。 作为临床医生，在实施诊疗过程中，特别强调与TxA 相关的癫痫的发生风险。 而心包可以看做是一个天然屏障，能够阻止药物的扩散，文献证实，局部心包内给药后，在全身血液中检测不到TxA 水平，显著延缓了药物的全身吸收［11］。Beton 等［12］证明手术野使用TxA 可以减少电子设备植入心脏术后的失血量。 本研究得到的结果与上述研究类似：与单独心包内注射TxA 和全身静脉使用TxA 相比，二者联合使用的方式显著减少了术后患者的失血量以及术后红细胞悬液的需求量。 表明小剂量静脉联合心包内注射局部应用TxA 的使用，能够有效的减少成人开胸心脏手术的术后出血量和红细胞悬液需求。

在Hulde 等［13］的一篇报道中，他们对6 000 多名开胸瓣膜置换术的患者进行了倾向评分匹配分析，评估了惊厥发作（主要终点）、中风、肾替代治疗和死亡率（次要终点）的风险。 他们发现中等剂量TxA（＞25 mg／kg）与癫痫发作风险显著升高相关，但与其他临床并发症如中风、肾替代治疗和死亡率无关，推荐使用小剂量的TxA（＜25 mg／kg）。 在Myles等［14］的一个关于不同剂量TxA 与癫痫发作的相关性随机对照研究中发现，100 mg／kg TxA 与癫痫发作显著相关；然而，TxA 在总剂量为2 g 或更少时不会增加癫痫发作。 所以本研究在临床应用中采用了全身静脉小剂量TxA 的方案，发现小剂量全身静脉使用TxA 与术后患者血清尿素和肌酐水平升高相关；A、C 组的血清尿素和肌酐值高于B 组，有统计学意义。 但无患者术后需要透析，说明全身小剂量的TxA 使用对患者术后肾功能是安全的。 本次研究三个分组中患者均无术后出现神经系统或血栓栓塞并发症，也没有患者在研究期间死亡。 提示小剂量TxA在心包内局部使用或（和）全身静脉使用，不会造成神经系统并发症和血栓栓塞并发症，是安全有效的。

本次研究还存在着一定的局限性，首先，在术后并没有测定心包腔内TxA 的浓度水平。 其次，本次回顾性分析中患者手术种类比较多，导致相对而言，CPB 时间长、出血量多的样本数据偏少。 因此需增加更多的病例、更加严谨、科学的随机对照研究来证实两种TxA 使用方式联合治疗的优越性和安全性。

综上所述，小剂量静脉联合心包内注射局部应用TxA 可减少成人开胸心脏手术术后出血量和血液制品需求，且不会引起癫痫、神经、肾或血栓栓塞并发症。 因此，推荐在成人开胸CPB 心脏手术中常规使用小剂量全身静脉联合心包内注射TxA 的方案来改善患者术后出血量及减少血制品的使用。