心肺转流中不同血流模式对脑血流自主调节功能的影响

孙 林，徐凌峰，常 昕，徐 花，施 丹，郭 震

脑损伤是成人心脏外科心肺转流（cardiopulmonary bypass，CPB）术后严重的并发症之一［1］。 成人心脏术后隐性卒中发病率为25%～50%，1 年和5 年死亡率分别高达至33%和53%［2-4］。 CPB 中合适的灌注压是维持脑血流稳定，避免奢灌和缺血的主要因素。 近来关于CPB 中最佳灌注压的相关研究并没有得到明确的结果［5-6］。

CPB 中维持脑血流自主调节（cerebral autoregulation，CA）功能的完整，是维持脑血流稳定的核心。研究证实，CPB 期间灌注压低于CA 下限或高于上限与中枢神经系统并发症密切相关［7］。 CPB 中维持CA 功能完整的个性化血压管理策略的脑保护作用逐渐被临床认识［8］。 搏动血流模式作为一种生理的灌注模式，通过机械-生物学转导，在调节脏器灌注和内皮细胞功能中起重要作用［9-10］。 有研究显示，搏动血流具有调节外周血管阻力和微循环的作用，并能起到稳定脑血流和脑保护的作用［11-12］。 本研究假设CPB 中采用搏动血流对CA 功能具有保护作用，通过自身对照在临床CPB 中比较了搏动和平流血流模式对CA 功能血压下限的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料 本研究为前瞻性自身前后对照研究，于2018 年4 月通过本院伦理委员会批准（KS1824）进行。 纳入了本院2019 年6 月至2019年12 月单纯二尖瓣病变行瓣膜置换或成形手术的成人患者20 例（年龄18 ～60 岁）。 排除标准：微创或外周插管的心脏直视手术；术前射血分数＜40%；年龄大于70 岁；同期合并冠心病、房颤；二次手术；术前有脑血管意外和高血压病史；明确的颈动脉狭窄＞60%者；除升主动脉外有其它部位的动脉插管患者。

1.2 麻醉诱导和CPB 的建立 患者进入手术室后行常规心脏手术麻醉监测，通过外周静脉给予丙泊酚（血浆靶浓度1～2 μg／ml）、咪达唑仑（0.05 mg／kg）、舒芬太尼（1 μg／kg）、维库溴铵（0.1 ～0.2 mg／kg）进行麻醉诱导；术中右美托咪定（0.5 μg／（kg·h）、丙泊酚（血浆靶浓度1 ～2 μg／ml）、舒芬太尼（40 ～50 μg／h）、维库溴铵（4～6 mg／h）进行麻醉维持。

正中开胸，通过升主动脉和上下腔静脉分别插管建立CPB，使用del Nido 心脏停搏液进行心肌保护，CPB 中维持鼻咽温35℃。 选用Stockert S5 型人工心肺机（Sorin Group， Munich， Germany），AFFINITY 膜式氧合器（Medtronic Inc.，Minneapolis，USA），动静脉插管和管道包及动脉微栓滤器均来自国产（宁波菲拉尔公司）。

1.3 搏动和平流灌注的设置 心脏完全停搏后先后进行平流和搏动灌注，流量为2.4 L／（m2·min）。平流和搏动灌注通过人工心肺机滚压泵的匀速和变速运动来实现。 搏动灌注通过滚压泵周期性的变速运动产生搏动血流。 搏动参数设置如下：搏动频率75 次／min，基础流量30%；搏动起始点30%，结束点70%（参数设置详见前期研究［13］）。

1.4 脑氧和CA 功能监测 通过近红外光谱（near infrared reflectance spectroscopy，NIRS）脑氧监测仪监测大脑额叶组织的脑氧饱和度（regional cerebral oxygen saturation， rScO2），监测前用75%酒精棉球擦拭额部进行脱脂，然后将两个NIRS 探头左右各一枚粘帖于前额正中旁开1 cm、眉弓上1 ～2 cm 皮肤，确保粘贴紧密，防止气体、复杂光线照射等因素影响监测数据。将有创桡动脉血压信号和NIRS 脑氧检测仪上的rScO2信号经过模拟-数字信号转换器转换为数字信号，同时输入PowerLab ML870 数据采集分析系统。然后根据预先输入的Pesrson 相关性计算法则在labchart 软件中进一步计算平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）与rScO2之间的相关系数，生成CA指数——rScO2指数。 当CA 功能完好时，rScO2指数趋向0，说明脑血流与MAP 无相关性。 当CA 失调时，rScO2指数趋向1，脑血流与MAP 相关。 本研究采用rScO2指数＝0.38 作为判定标准［14］。 当rScO2指数从小于0.38 逐渐增大超过该标准时，即认定CA 出现失调，其所对应的MAP 即为CA 自主调节下限（lower limit of cerebral autoregulation， LLA）。当rScO2指数不能明确的越过0.38 时，自动调节的下限取rScO2指数最低时的血压。

主动脉阻断后10 min，待血流动力学趋于平稳后，开始采集和计算平流模式的数据。 每隔10 s 计算一次MAP 和rScO2的平均值，然后以2 min 为时间窗，对每个时间窗内配对的rScO2和MAP 平均值进行连续的Pearson 相关性分析（即得到2 min／10 s＝12 对配对数据），得出MAP 和rScO2之间相关性系数的平均值——即rScO2指数。 这个rScO2指数值即代表了当前5 min 内MAP 和rScO2的相关性，rScO2指数每2 min 更新一次。 由于CA 具有瞬时变化的特性，本研究采用的相关分析法所得的rScO2指数是一个连续的、随时间变化的参数，此监测方法体现了CA 的实时性，并保证了稳定性。

从血流动力学趋于平稳实时监测rScO2指数系数开始，如果CA 功能正常，则采用“滴定法”每隔5 min 给予硝酸甘油（100 μg／次）降低MAP 约5 mm-Hg，并逐级监测rScO2指数，直至CA 功能消失，这时对应的血压即为CA 功能的LLA。 这时改为搏动灌注模式，待循环血压稳定后，再次判断CA 功能状态，继续下调或通过去氧肾上腺素（50 μg／次），每5 min 调节一次血压，直至再次找到LLA。 CA 功能和LLA 的监测流程见图1。

图1 脑血流自动调节功能监测流程图

1.5 统计分析 统计分析采用SPSS 16.0（IBM StatistiCS，Armonk，NY）统计分析软件。 在CPB 主动脉阻断期间基于NIRS 的rScO2和基于有创桡动脉的MAP 按照实验方法中选定的单位时间内平均值的形式表示，采用Pearson 相关分析对rScO2指数进行统计相关性分析。 在LLA 的滴定中，rScO2指数与血压以柱形图的形式表现，每隔5 mmHg 的MAP 作为横坐标，rScO2指数用柱形表示。

2 结 果

在研究期间，20 例患者连续入选，所有患者流行病学特征见表1，进入手术室后左右侧基础rScO2分别为66.3%和67.7%，CPB 全流量后分别为62.4%和63.1%。 主动脉阻断10 min 待血流动力学稳定后，患者基础MAP 为（55.6±10.8）mmHg。

表1 患者基本资料（n＝20）

经过rScO2指数判断，在平流状态下，20 例患者中12 例（60%）rScO2指数＜0.38，MAP 与rScO2无相关性，CA 功能健全，8 例患者rScO2指数＞0.38，rScO2随MAP 的变化而变化，CA 功能丧失；12 例患者以每5 mmHg 的梯度降低血压值，直到CA 功能丧失，并获得的平流灌注CA 功能完整的血压最低值（NPLLA）。 8 例CA 功能丧失的患者通过单次50 μg去氧肾上腺素弹丸式给药，滴定直至CA 功能恢复的MAP 值代表其NPLLA。 结果显示，20 例患者平均NPLLA为（55.05±12.3）mmHg（NPLLA的例数分布图见图2）。 20 例患者在达到NPLLA状态采集数据后即刻改为搏动灌注，血压稳定后再次判断CA 的状态。结果显示19 例患者CA 功能全部恢复，此19 例患者再次以每5 mmHg 的梯度降低血压滴定搏动灌注下CA 功能完整的血压最低值（PPLLA）。 在自身前后对照比较中，PPLLA明显低于NPLLA［（48.05±11.64）mmHg vs. （55.05±12.31）mmHg）］。 仅有1例患者在转换为搏动血流后，PPLLA高于NPLLA（19号病例：49 mmHg vs. 45 mmHg）。 本组20 例患者主动脉阻断后的MAP、CA、NPLLA阈值和PPLLA阈值和搏动灌注时CA 功能完整的最低收缩压（PPLLAS）阈值显示于表2。

表2 脑血流自动调节功能实时监测参数

图2 脑血流自主调节功能完整的最低血压阈值分布

3 讨 论

在常规CPB 中，中枢神经系统并发症仍高居不下，而严重的脑损伤更是影响临床预后，占用大量社会资源［15］。 脑血流量恒定是维持正常脑功能的基础，而CA 功能是维持脑血流量恒定最重要的调节机制。 若机体CA 功能受到损害，血压的波动极易导致脑缺血或过度灌注。 目前虽然已经有脑灌注压对术后脑损伤的研究，但CPB 中最适血压或可接受的最低血压一直存在争论，尤其在术前即发生血流动力学紊乱、重度紫绀、重度主动脉瓣疾病的患者术中，CPB 期间顽固性低血压尤为常见［5］。 以血压为灌注目标目前并不是理想的灌注指标，而使用术中CA 的监测来个体化血压管理和优化脑灌注可能是减少心脏手术后中枢神经并发症的有效策略［8］。

目前CPB 期间对MAP 的控制主要根据临床经验进行。 一般认为50 ～60 mmHg 的血压条件是安全的。 但以往的研究发现， CPB 期间个体的CA 完整的血压下限差异巨大，变化范围40 ～90 mmHg，多数患者在60 mmHg 左右失去CA，部分患者在80 mmHg 即失去CA［16-17］。 传统的经验性血压管理方式下，20%的患者CA 丧失。 因此，单纯靠经验决定的MAP 可能导致一些CA 下限升高的患者脑灌注不足，传统的血压管理方式并不安全，多数CPB 相关的并发症和术中的低灌注相关。 而高灌注压又可能导致微循环灌注障碍，大剂量血管活性药物和满意的灌注压之间的矛盾往往难以取舍。 本研究同样显示，20 例传统血压管理模式的CPB 状态下，主动脉阻断后8 例患者（40%）失去CA 功能，且全部患者的NPLLA个体差异较大，6 例患者在60 mmHg 条件下即丧失CA 功能（见图2，表1）。 因此，用一个具体的阈值来定义围术期低血压是不准确的，用传统的经验性血压管理模式管理血压是不安全的。

CA 功能的机制目前仍不清楚。 CA 的血压下限会随温度、年龄、高血压、脑血管病变等因素影响，也受术中麻醉深度、血管活性药物、血糖和二氧化碳分压影响。 代谢学说认为，CA 受脑组织的代谢需要量和动脉血压改变的影响；肌源性学说认为，血压波动刺激细胞内压力敏感性钙离子通道的改变导致平滑肌舒缩来维持脑血流量稳定；神经源性学说认为，脑血管周围分布的交感神经和副交感神经在脑血管收缩和舒张中起重要作用；内皮源性学说认为，内皮素、一氧化氮等某些内皮因素在CA 中起重要的作用。 之前的多项研究证实，搏动血流通过神经反射、牵张机械刺激对血管内皮结构功能产生明显影响［18-21］。 搏动血流模式明显改善脑血流和微循环，搏动血流作为一种潮汐式的脉冲血流，比平流血流携带更多的潮汐式能量，有可能通过压力感受器或内皮的有效刺激起到中枢神经系统和脏器保护作用［11-22］。 笔者推测，搏动血流可能通过神经反射或脑血管内皮介导“生物力学-化学信号转导”机制，维持CA 功能不被破坏。 本研究结果显示，20 例患者在NPLLA状态下，调整为搏动灌注模式后，19 例患者均保持了完整的CA 功能，且PPLLA低于平流灌注［（48.05±11.64）mmHg vs.（55.05±12.31） mmHg］。这个小样本的临床观察结果说明搏动血流对CA 功能的完整有一定的保护作用。

由于CA 往往在短时间内发生变化，因此CA 的实时监测更为临床所需。 CA 功能的监测需要判断血压和脑血流的相关性。 采用pearson 相关分析法对血压和经颅多普勒测定的大脑中动脉血流速度进行连续相关分析，将相关系数用于评价CA 功能是一种无创、实时的CA 监测方法。 该方法已经在健康志愿者及颅脑外伤患者、颈动脉狭窄患者、急性缺血性脑卒中患者、蛛网膜下腔出血等各类患者中进行了可行性试验。 近来的多项研究显示， 维持CA功能的低血压阈值分别与大脑中动脉血流速度（middle cerebral artery flow velocity，MCA-FV）和rScO2之间有良好的相关性，分别通过Pearson 相关系数——平均流速指数和rScO2指数，且MCA-FV与rScO2亦有良好的相关性［23］。 经颅多普勒监测MCA-FV 并不容易，Brady K 等的研究证实，NIRS 监测的大脑皮层局部rScO2可代替MCA-FV 反映局部脑血流量，从而通过rScO2与MAP 的pearson 相关性分析（COX）实现CA 功能的连续、无创监测［17，23］。以上研究为本研究中通过rScO2与MAP 的相关性系数rScO2指数判断CA 功能的完整提供了理论基础，通过本研究也为rScO2指数在临床用于血压的个体化和精细化管理提供了借鉴。

血流模式的改变是否会改变CA 功能的血压阈值还未可知。 本研究即通过自身前后不同血流模式的对比，探索了不同血流模式对CA 功能的影响。

本研究存在一定的局限性：研究并未对不同CA功能状态患者的高危因素进行分析，温度、血管活性药物、二氧化碳分压均可能对CA 功能造成干扰，这有待在后续大样本亚组分析中完成此项工作；这是一项单中心的前瞻性观察研究，样本量较小，病种简单且单一，没有分组对照，研究结果需要在广泛的人群中进一步分组研究来证实；该试验侧重于主动脉阻断期间CA 功能的血压阈值，并没有就不同血流模式下CA 功能的改变对临床结果的影响做进一步研究；通过血管活性药物不易精确控制MAP，影响了CA 功能的阈值的准确判断，且CA 功能受多种因素的干扰，无法明确界定主动脉阻断期间血压与CA功能的相关性。

4 结 论

本研究在基于NIRS 实时监控基础上的CA 功能监测，评价了搏动灌注对CA 功能的影响，证实搏动灌注降低了CA 功能完整的血压低限阈值，可能对CPB 中CA 功能有一定保护作用，这可能是搏动血流在CPB 脑保护作用中的机制之一，有望为临床医生在CPB 期间实现个体化的血压调控提供指导。