六味地黄丸加减方治疗女童部分性性早熟的效果

江如星 周茜茜 赖学锋

（九江市妇幼保健院，江西 九江 332000）

部分性性早熟（incomplete precocious puberty，IPP）又称不完全性性早熟、变异型青春发育，多发生于青春期女童，且女童的患者人数约为男童患者的6倍[1]。IPP主要表现为乳房发育、小阴唇变大、腋毛/阴毛早现、阴道分泌物增多、月经初潮过早。其控制机制在于下丘脑-垂体-性腺轴的部分启动[2-3]，提前增加了促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征出现，其过程呈进行性发展，直至生殖系统发育成熟。近年来，IPP逐渐增高的趋势使防治该病成为儿科临床的一大重要课题[4]。传统观点认为IPP为良性自限性疾病，一般不需药物治疗。而近年来研究显示，有20.5%IPP患儿因错过最佳治疗时间发展成中枢性性早熟，转化率因发病年龄而异[5]，对患儿最终身高和身心发育造成不可逆的影响[6]。采用药物及时规范化治疗IPP已成为共识。而且采用药物及时规范化治疗IPP已成为主流方向，本研究采用六味地黄丸加减方治疗女童IPP效果显著，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从本院2019年1月至2022年9月收治的IPP女童中随机挑选出60例，均符合IPP的诊断标准。将其平均分成对照组（32例）与试验组（28例）。对照组患儿年龄6～8岁，平均年龄（6.32±0.96）岁；试验组患儿年龄6～8岁，平均年龄（6.32±0.98）岁。两组年龄（t=-0.160，P=0.873），两组患者的临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。所有患儿及家属了解此次研究的目的，并签署知情同意书。本研究经我院伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准 IPP纳入标准：①经GnRH激发后，FSH明显升高（5 IU/L＜LH＜10 IU/L，且LH/FSH＜0.6）。②孤立性单侧或双侧乳房发育、不伴乳头和乳晕发育、也无乳晕色素增深、无青春期身高突增，发育期不进展。③B超显示性腺增大：盆腔B超显示患儿子宫、卵巢容积增大。

1.3 方法 对照组不予以药物治疗，嘱患儿饮食清淡，作息规律。试验组在对照组的基础上给予六味地黄丸加减配方颗粒治疗。药物组成：熟地黄7 g、山萸肉6 g、炒山药7 g、泽泻4 g、牡丹皮4 g、茯苓6 g、石菖蒲7 g、柴胡6 g、夏枯草6 g、醋鳖甲4 g、炒枳实6 g、竹茹6 g、化橘红6 g、法半夏4 g。每日2次，每次1格，温水送服。有药物不良反应立即停药。治疗结束后评估相应指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件分析数据，符合正态分布的计量资料以（）描述，两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料以中位数和四分位间距[M（Q1，Q3）]描述，两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。采用双侧检验，当P＜0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象FSH和LH指标比较 经差异性分析可知，试验组FSH治疗前（Z=-2.675，P=0.007）高于对照组，试验组FSH治疗后（Z=-2.504，P=0.012）低于对照组，试验组FSH治疗后/前（Z=-5.586，P＜0.001）低于对照组，有统计学意义，可认为治疗后试验组FSH效果优于对照组。

试验组LH治疗前（Z=-2.256，P=0.024）高于对照组，试验组LH治疗后（Z=-2.897，P=0.004）低于对照组，试验组LH治疗后/前（Z=-5.318，P＜0.001）低于对照组，有统计学意义，可认为治疗后试验组LH效果优于对照组。见表1。

表1 两组研究对象FSH和LH指标比较[M（Q1，Q3）]

2.2 两组研究对象子宫和卵巢大小比较 经差异性分析可知，试验组子宫容积治疗前（Z=1.437，P=0.151）和子宫容积治疗后（Z=-1.526，P=0.127）和对照组没有差异，试验组子宫容积治疗后/前（Z=-2.771，P=0.006）低于对照组，有统计学意义，可认为治疗后试验组子宫治疗效果优于对照组。

试验组卵巢容积治疗前（Z=-2.505，P=0.012）高于对照组，两组卵巢容积治疗后（Z=-1.186，P=0.236）没有差异，试验组卵巢容积治疗后/前（Z=-3.793，P＜0.001）低于对照组，有统计学意义，可认为治疗后试验组卵巢治疗效果优于对照组。见表2。

表2 两组研究对象子宫和卵巢容积大小比较[M（Q1，Q3）]

3 讨 论

IPP在传统中医学属阴虚火旺、痰热互结所致。《医宗金鉴·调经门》曰：先天天癸始父母，后天精血水谷生，女子二七天癸至，任通冲盛月事行。指出了性征的发育有赖于先天之精的充盛和后天之精的濡养。明·张介宾在《景岳全书·经脉诸脏病因》中记载：肾为阴中之阴，肾主闭藏，肝为阴中之阳，肝主疏泄，二脏俱有相火……。肾与人体的生长发育和生殖功能的成熟有密切关系，肾气充而天癸至[7]。阴阳失衡，肾阴不足，相火旺盛，均可导致生殖功能亢进，诱发性早熟[8]。有学者采用耳穴外治法治疗IPP，在一定程度上减轻了患者症状，但治疗过程繁琐且患者依从性差，缺乏循证数据支持[9]。目前国内外均有性腺激素释放激素拟似剂（GnRH-a）治疗女童IPP的报道，其作用机制为GnRH-a与受体结合形成激素-受体复合物，抑制下丘脑-垂体-性腺轴的程序启动降低血清FSH和LH水平，从而减缓患儿发育速度，推迟第二性征的提前出现并改善其最终身高[10]。但该药物价格高昂、远期不良反应不明确使其难以进行全程治疗。因此，将现代医学研究方法与中医药相结合，探索出成熟的处方并加以推广就尤为重要[11]。

本次研究根植于传统中药方剂六味地黄丸治疗肾阴不足、阳亢火旺的肾阴虚。并在此基础上进一步发展创新，增加石菖蒲化痰开窍、化橘红健脾利湿、竹茹清热化痰、法半夏消痞散结、枳实化痰除痞，上五味共奏化痰消结之功；鳖甲、夏枯草软坚散结，柴胡疏肝热解郁滞。

IPP对适龄儿童的危害是多方面的，主要表现在对心理健康的影响，这一点应引起患儿家属及护理人员的重点关注。其中最为明显的是社交问题和退缩，激素水平的变化导致身体的提前发育，和同龄人的身高和体型的差异让大多数患儿心理更加敏感和自卑，进而沉默寡言和刻意与人群保持社交距离[12]。儿童8岁之前是性格形成的关键时期，性早熟的发生和发展势必会影响心理的正常发育，极端情况下甚至发生青春期性犯罪[13]。所以在儿童IPP发现早期进行药物干预，避免其进一步发展为中枢性性早熟有重要临床价值[14]。IPP的产生和发展原因是多方面的，主要体现在以下方面。首先是体质因素，IPP患儿常伴有手足心发热，盗汗等特殊体征；脾弱质患儿常以乳房胀痛明显为首发症状，平时脾气较差，烦躁易怒，善叹息；痰湿内蕴患儿则形体偏胖，兼有肥胖症比例较高。其次是心理因素。《素问·阴阳应象大论篇》记载：人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐。人之五脏分主五情志，当五脏生理、病理变化时，便会出现情志的异常。性早熟患儿处于青春发育阶段，其神经内分泌调节不稳定，因此容易出现心理、行为等方面的不稳定，而第二性征发育过早也使患儿出现不安、害羞及易于冲动，同时与同龄儿童的差异，往往导致患儿缺乏自信、低自尊和压抑感。近些年多项研究发现膳食营养的摄入与青春期启动存在关联[15]，肉食、高脂饮食、高糖食品、豆制品摄入是性早熟的一大诱因[16-17]，反季节、营养滋补品也可能导致性早熟风险增加[18]，油炸类食品具有热量高和营养素不全面的特点，长期摄入容易引起营养过剩和脂肪细胞增生，进而引发性早熟[19]。因此青春期儿童饮食注重食品的多样性，以谷物类、新鲜蔬菜类及新鲜水果类食物的摄入为主，对于预防性早熟的发生有积极意义[20]。

综上所述，六味地黄丸加减方可有效减轻IPP患儿临床症状，改善激素指标，患者依从性好，可以在临床推广。