小分子药物治疗炎性肠病的临床研究进展

周剑波 吴雄健 傅伟强

1.赣南医学院第一临床医学院，江西赣州 341000；2.赣南医学院第一附属医院消化内科，江西赣州 341000

炎性肠病是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。其治疗有临床诱导和缓解两个阶段，并需要长期治疗才能保持缓解状态。在传统的药物治疗中，激素、氨基水杨酸类和免疫调节剂是主要支撑，近10 年，包括抗TNF、抗白介素-12、抗白介素-23 和抗整合素在内的靶向生物药物成为治疗炎性肠病的新策略，这些药物能显著改善患者的生存及预后。但30%～40%的患者对抗TNF药物原发性无反应。此外，30%～40%的患者会随着时间的推移产生继发性反应丧失或对抗TNF 不耐受。而且对抗TNF 药物原发性无反应患者，其对非TNF 生物制剂的反应也较小。由于生物制剂的分子结构复杂，它们具有统一的免疫原性，这使得生物制剂在安全性、成本和持续疗效方面存在局限性。小分子药物相对于生物疗法具有诸多优势，包括：①缺乏免疫原性。②半衰期短。③结构稳定。④口服给药。⑤制造成本低。它们分子质量通常小于1kDa，能够轻松地通过细胞膜扩散到细胞内。由于这些原因，新型口服小分子药物非常必要开发用于治疗炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）。本综述将重点关注最新批准的用于治疗IBD 的小分子药物和处于临床开发的小分子药物，包括蛋白酪氨酸激酶（Januskinase，JAK）抑制剂、1-磷酸鞘氨醇受体（sphingosine 1-phosphate receptor，S1PR）激动剂、抗整合素、磷酸二酯酶4 抑制剂和Smad 阻滞剂。

1 JAK抑制剂

JAK 与信号传导及转录激活蛋白相互作用，影响细胞生长、分化、迁移和存活，还参与免疫和造血。JAK 家族包含4 种与细胞因子受体结构域组成相关的非受体酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2。

托法替尼是一种泛JAK 抑制剂，优先结合JAK1和JAK3，在更高剂量时可与三磷酸腺苷竞争结合JAK2，主要通过抑制STAT 的磷酸化和激活在细胞内调节JAK-STAT 信号传导通路。托法替尼在UC中的功效已在三项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照试验中得到证实：在OCTAVE 诱导试验1 与试验2中，10mg 托法替尼组8 周时的临床缓解率高于安慰剂组（试验1 与试验2 托法替尼组比安慰剂组分别为18.5%.8.2%和16.6%.3.6%）；内镜缓解率也高于安慰剂组（试验1 与试验2 托法替尼组比安慰剂组分别为6.7%.1.6%和7.0%.1.8%）；在OCTAVE 维持试验中，5mg 托法替尼组和10mg 托法替尼组在52 周时的临床缓解率为34.3%与40.6%，而安慰剂组为11.1%。尽管托法替尼已被证明有效，但仍报道了一些不良反应，包括血脂异常、白细胞减少、贫血、感染、心血管事件、胃肠道反应、恶性肿瘤和肺栓塞等。另一项纳入26 项研究的Meta 分析也显示托法替尼在中重度IBD 中的总体疗效和安全性与临床试验数据一致，但较高剂量的托法替尼能增加不良反应的发生率，这突显了早期剂量降级的重要性。

非戈替尼是一种可逆性JAK1 选择性抑制剂，主要用于治疗炎性自身免疫性疾病。在UC 治疗方面，一项由吉利德公司资助的多中心、双盲、随机对照试验显示，在诱导研究中，非戈替尼组的临床缓解、内镜下缓解和组织学缓解明显高于安慰剂组。在维持研究中，非戈替尼组仍有较高的缓解率，且与安慰剂组严重不良事件发生率类似，具有较好安全性。另一项中重度CD 的随机试验中，每天200mg 非戈替尼的患者在第10 周达到临床缓解的比例显著高于安慰剂组，而且无论疾病持续时间或疾病部位如何，非戈替尼均可诱导临床缓解，但是在接受非戈替尼治疗过程中有9%患者出现严重不良反应，而安慰剂组仅4%。非戈替尼在炎性肠病患者中的不良反应与在治疗类风湿关节炎患者中观察到的情况一致，包括严重感染和带状疱疹。

乌帕替尼是另一种JAK1 抑制剂，在一项纳入10 061 例中重度UC 患者的Meta 分析显示，乌帕替尼是诱导临床缓解的最佳药物，但不良事件发生率最高。D'haens 等针对CD 患者进行的随机对照试验也显示乌帕替尼可显著改善内镜下缓解，但出现感染、带状疱疹、高脂血症、肌酸激酶升高等概率显著增多。而且乌帕替尼可改善IBD 患者的肠紧迫感和腹痛症状，并有助于提高患者的生活质量和工作效率。值得注意的是，乌帕替尼可调节抗TNF 药物治疗无效的难治性CD 患者黏膜病变中的炎症通路，逆转炎性成纤维细胞和干扰素-γ 效应特征标志物的过表达，为抗TNF 药物治疗无效的CD患者提供一份希望。

TD-1473 是一种肠道选择性泛JAK 抑制剂，在William 等的Ⅰ期试验中，TD-1473 是较安全的，且TD-1473 的临床、生化（C 反应蛋白、粪便钙卫蛋白）、内镜和组织学结果均具有积极的疗效趋势。不仅如此，TD-1473 还具有高组织浓度和低血浆浓度的药代动力学特征。由于其具有肠道选择性的特点，TD-1473 被称为“第二代”小分子药物，但目前暂无Izencitinib 治疗IBD 的Ⅱ期或Ⅲ期研究结果。

2 S1PR激动剂

许多炎性反应由SphK-S1P-S1PR 信号轴介导，包括淋巴细胞运输和细胞因子信号传导机制的激活，该信号轴最近也成为治疗包括IBD 在内的胃肠道疾病的靶点。S1PR 分布不同，亚型2、3 可能与心血管、肺部和癌症风险有关，但亚型1、4、5参与了免疫系统地调节，如S1PR1 可阻断淋巴细胞离开淋巴结进而调节免疫功能。针对炎症状态的S1PR 已在临床试验中取得成功，非选择性S1PR 激动剂芬戈莫德获批用于复发性多发性硬化症。然而，非选择性S1PR 激动剂的严重不良反应发生率为开发更具选择性的S1PR 激动剂提供了依据。最近3 种选择性S1PRs 激动剂正在进行IBD 的临床研发包括ozanimod、etrasimod 和amiseimod。

奥扎尼莫德（ozanimod）是一种口服S1PR1 和S1PR5 激动剂，可减少胃肠道的活化淋巴细胞数量。在一项UC 患者的Ⅲ期临床试验中共纳入1012 例受试者，在诱导期，ozanimod 组有18.4%患者出现临床缓解，高于安慰剂组的6.0%。在维持期，ozanimod组缓解率高达37%，也明显高于安慰剂组的18.5%，然而维持期ozanimod 组感染率高于安慰剂组，而且ozanimod 组肝转氨酶水平升高更为常见。另一项针对CD 患者的Ⅱ期多中心试验显示，第12 周ozanimod组有39.1%有临床缓解、10.1%的患者有内镜下缓解，但最常报告的不良反应是克罗恩病并发症和腹部脓肿。目前也有随访研究表明，ozanimod 是安全、有效且耐受性良好。

依曲莫德（etrasimod）是一种选择性S1PR1、S1PR4 和S1PR5 激动剂。在中重度UC 患者的研究中，Etrasimod 能有效地改善临床症状和内镜下结果。另外，在Vermeire 等对UC 患者长达52 周的研究显示33% UC 患者达到临床缓解标准和43%患者达到内镜改善标准，其中，60%临床缓解患者和69%内镜改善患者从第12 周开始改善维持到治疗结束，然而，60%的患者会出现不良反应，最常见的是病情恶化和贫血。

阿米莫德（amiseimod）选择性激动S1PR1 和S1PR5，主要用于多发性硬化症，其疗效和安全性在CD 的Ⅱ期试验中进行研究，但结果尚未公布。

3 抗整合素

抗整合素是一种具有α 亚基及β 亚基的二聚体，包括α4β1 和α4β7，前者存在于大多数白细胞中，而后者存在于消化道的淋巴细胞中。抗整合素能够抑制免疫细胞向炎性区域移动，从而减轻炎性反应。目前被批准应用于临床的抗整合素大多数是单克隆抗体，如维多珠单抗、那他珠单抗，但抗药性抗体的产生及超敏反应风险的增加是单克隆抗体的主要问题。

AJM300 是一种α4 整合素的口服拮抗剂，它与那他珠单抗具有相同的作用机制，通过阻断α4β1 或α4β7 整合素及其受体的相互作用抑制白细胞迁移到肠道炎症组织。Fukase 等对健康人进行的随机对照试验显示AJM300 具有良好的安全性与耐受性，但该研究只纳入23 例患者，不具有代表性。另一项2015 年在日本对102 例UC 患者进行的疗效和安全性研究表明，AJM300 口服给药8 周后患者临床反应、内镜缓解和组织学反应有显著改善，而且不良事件是轻度和自限的，与安慰剂组无明显差异，但该研究观察时间短，无法排除罕见甚至致命的不良反应，因此，需要进一步的研究来准确评估这种风险。

4 磷酸二酯酶4抑制剂

磷酸二酯酶4 是一种调节炎性反应和上皮完整性的细胞内非受体酶，存在于免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中，可降解许多细胞中的环磷酸腺苷，进而激活核转录因子kappa B，促进多种促炎因子释放，同时降低抗炎信号的产生。磷酸二酯酶4 抑制剂可通过升高细胞内环磷酸腺苷水平，从而下调IBD 患者黏膜中促炎细胞因子的释放。Apremilast 是一种常见的口服PDE4 抑制剂。2018 年Danese 等公布了一项在170例活动性UC患者中进行的多中心随机对照试验结果：apremilast 30mg 组治疗12 周后，临床缓解的患者比例明显大于安慰剂组（31.6%.13.8%），而apremilast 40mg 组患者与安慰剂组相比，在临床缓解方面差异无统计学意义。在后续扩展研究中，30mg 组在第52 周有40.4%的患者达到临床缓解，40mg 组的临床缓解率也高达32.7%，而且该药具有良好的安全性和耐受性，最常见的不良反应是头痛和恶心。虽然apremilastⅡ期临床试验取得了初步成果，但其疗效仍须进一步评估和明确。

5 Smad阻滞剂

Smad 蛋白是一种细胞内蛋白质，一旦被磷酸化，就会抑制转化生长因子β1 的抗炎活性。Smad 阻滞剂目的就是恢复转化生长因子β1 的抗炎活性。Mongersen 是一种21 碱基单链反义寡脱氧核苷酸，可与Smad7 的mRNA 结合并加速其降解，进而实现抗炎作用。一项只有63 例CD 患者的试验随机将患者分为3 个治疗组，每天予以160mg mongersen，治疗4、8、12 周组缓解率分别为32%、35%和48%，且37%的参与者在第12 周观察到内镜下改善，但该研究缺乏对照研究，且纳入患者较少。为进一步评估Mongersen 在CD 中的疗效和安全性，为期52 周的Ⅲ期随机对照试验在701 例患者中进行，然而在第12 周及52 周mongersen 组临床缓解、内镜下缓解与安慰剂组无明显差异。

6 其他

IMU-838 是一种选择性抑制二氢乳清酸脱氢酶的化合物。二氢乳清酸脱氢酶在嘧啶从头合成途径中起主要作用，且在增生和活化的淋巴细胞中以高水平表达，因此，IMU-838 可抑制活化、增生的淋巴细胞，导致促炎细胞因子释放减少，包括白介素-17 和干扰素-γ，并导致活化淋巴细胞凋亡增加。

ABX464 是一种新型口服的小分子药物，用于治疗UC 及艾滋病。ABX464 在免疫细胞中特异性诱导miRNA-124 表达，而miRNA-124 具有下调促炎因子表达来抑制炎症的作用，进而启动抗炎程序。一项对32 例中重度UC 患者进行的随机、双盲、对照试验中，在第8 周时ABX464 组有35%患者实现临床缓解，而对照组只有11.1%，而且第24 个月时69%的患者出现临床缓解，其中44%的患者同时伴有内镜下完全缓解。虽然其中1 例患者出现肝酶升高而退出，但约50%的炎性肠病患者可能在任何时候出现肝酶升高。这些研究数据支持ABX464 作为一种治疗UC 的新型口服小分子药物的进一步研究。

BT-11 可局部作用于胃肠道细胞，用于治疗CD和UC，对糖尿病患者也具有一定的治疗作用，主要通过与LANCL2 结合，激活下游信号通路，发挥抗炎作用。Leber 等Ⅰ期临床试验显示，BT-11 不会导致生物化学、凝血、心电图、血液学或尿液分析的临床改变，而且未增加肠道及其他不良反应发生率，提示BT-11 具有一定的安全性及耐受性。但该研究时间只有1 周，需要数量更多、研究时间更长的Ⅱ期及Ⅲ期临床试验来评估BT-11 的安全性及疗效。

磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC）是结肠黏液的重要成分，UC 患者黏液的PC 含量降低将近70%，会降低肠黏液的屏障功能，促进细菌与上皮细胞的接触，从而导致肠道炎性反应。LT-02 是一种PC 替代药物。Karner 等进行的首次多中心研究中，安慰剂组、0.8g 组、1.6g 组与3.2g 组各简单临床结肠炎活动指数评分分别下降了33.3%、44.3%、40.7%、51.7%，3.2g 组临床缓解率与组织学缓解率分别为31.4%和40.5%，明显高于安慰剂组的15.0%和31.4%，而且不良反应较少。由于其不同的作用机制和出色的安全性，它可能是治疗炎性肠病的良好补充。但另一项研究显示LT-02 似乎没有诱导UC缓解的能力，不过该试验只有25 例患者参加，需要更多的研究数据来明确结论。

体内的泛醌是具有多种功能的类维生素物质，可人体自然合成，也可以通过饮食或作为膳食补充剂获得。泛醌具有有效的抗氧化和抗炎药理特性，最近已被证明是维持UC 缓解的安全且有前景的药物。Farsi 等进行的研究结果也表明泛醌是轻中度UC 患者缓解期炎性反应的有效减轻剂。遗憾的是目前暂无泛醌诱导及缓解IBD 的相关研究，泛醌可能只能作为IBD 的辅助治疗。

7 结语

相较于传统的治疗药物，小分子药物的出现为当前的治疗库提供了一种新的治疗方案，特别是在对类固醇耐药或无反应、对免疫抑制剂不耐受以及对生物制剂不耐受或无反应的中重度IBD 患者。目前临床试验较多的小分子药物是JAK 抑制剂和S1PR 激动剂，其中，托法替布在OCTAVE 试验中部分患者能够达到完全缓解，具有一定安全性，已在欧美被批准用于UC。虽然乌帕替尼比托法替布在诱导UC 缓解上成功率更好，但其较高的不良反应发生率不得不对其提高警惕。如今生物制剂联合小分子药物以及小分子药物相互联合等新方案的临床试验已逐渐开展，而且对部分患者的临床缓解有一定效果，但目前已经观察到部分药物在临床试验中出现的严重感染、恶性肿瘤、心血管风险和血栓栓塞事件等风险，联合用药可能会导致不良事件发生率明显增加。目前在中国小分子药物治疗IBD 的临床试验较少，也需要更多的临床试验来证实小分子药物治疗IBD 在人体的安全性及有效性。在现有的小分子药物中，TD-1473、Ozanimod 等肠道选择性药物不良反应发生率明显下降。在未来，肠道选择性药物也许能大大提高安全性，成为治疗炎性肠病的新选择。