甲状腺功能亢进症患者情绪认知障碍的静息态脑功能研究进展

武肖然 王晓岳 耿艺博 张红星,2 张海三

1.新乡医学院第二附属医院影像科，河南新乡 453003；2.新乡医学院心理学院，河南新乡 453003

甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢），是临床上常见的内分泌心身疾病，主要是由于循环中甲状腺激素过量所致。既往研究发现，甲亢年患病率约为0.7%，且女性发病率约为男性2 倍。甲亢患者除有心悸、疲劳等躯体症状外，常合并情绪、认知障碍，如抑郁、焦虑、记忆力受损、执行力降低等。流行病学研究发现，在抑郁症患者中，甲亢发病率约为5.2%，且甲状腺功能障碍会增加精神分裂症、阿尔兹海默病等精神疾病患病风险。近年来，随着生物医学模式向生物-心理-社会医学模式的转变，越来越多学者关注甲亢患者的心理、精神障碍产生的作用机制及对预后的影响。研究发现，静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）的发展为甲亢情绪、认知障碍发生的神经机制研究提供了更多可能。

1 1rs-fMRI 的基本概念

rs-fMRI 是指静息状态下应用血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）脑功能成像检测相关脑区功能激活的成像技术。BOLD-fMRI 是利用局部脑区血液中氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白比例变化引起T2 加权像的改变，从而反映脑功能的一种磁共振成像技术，常被用于研究局部脑区自发活动活动及其代谢状态。静息态即在进行磁共振扫描时被试者保持清醒、闭眼、安静平卧，最大限度减少身体运动，尽量不做任何系统性思维时的状态。

rs-fMRI 数据分析方法主要包括低频波动幅度（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、分数低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，FALFF）、功能连接（functional connectivity，FC）、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、度中心性（degree centrality，DC）等。与其他研究方法相比较，rs-fMRI 因其重复性好、无创、分辨率高等优势，现已成为神经影像学研究的首选方法。

2 rs-fMRI 分析方法在甲亢情绪、认知障碍中的研究进展

2.1 甲亢脑自发活动异常

ALFF 是通过计算低频范围（0.01～0.08Hz）内功率谱平方根研究局部自发活动的方法，在神经影像学研究中得到了广泛的应用。在Liu 等和Zhi等的rs-fMRI 研究中均发现甲亢患者后扣带回皮质（posterior cingulate cortex，PCC）的ALFF 值降低。以往研究发现，甲亢患者边缘系统葡萄糖代谢降低，PCC 谷氨酸含量降低。以上均可能是甲亢患者PCC 局部脑自发活动异常的原因。ReHo 能够稳定地反映局部脑神经元活动的时间同步。与ALFF 方法相比较，ReHo 方法对局部脑自发活动检测具有更高的敏感性，而ALFF 与ReHo 两种方法相结合可更好反映整个大脑的自发活动。Zhi 等发现甲亢组左侧额内侧回（medial frontal gyrus，MeFG）的ALFF 值和ReHo 值均减低，且左侧MeFG 异常的ALFF 值与汉密尔顿焦虑量表评分和加工速度相关。MeFG 作为前额叶皮质和内侧额叶皮质的一部分，被证明是认知、情绪、情感功能调控最重要的大脑区域，包括各种精神活动，如心理灵活性、选择性注意、任务管理、计划、监控、工作记忆，提示MeFG局部脑自发活动异常与情绪认知障碍关系密切。MeFG 和PCC 是构成默认模式网络（default mode network，DMN）的关键脑区。以上研究结果虽略有差异，但脑自发活动异常的脑区均属DMN，因此以DMN 为主的脑自发活动异常可能是甲亢患者相关情绪和认知功能障碍的神经病理基础。

2.2 甲亢FC 异常研究

FC 分析方法常用于反映不同脑区间动态联系，亦可反映精神疾病已知环路内脑区的异常连接。海马作为边缘系统的核心结构，对学习、记忆和情绪处理至关重要。由于海马区甲状腺激素受体的高表达，使得双侧海马对甲状腺激素浓度变化异常敏感。Zhang 等选择双侧海马作为种子区来研究甲亢患者海马区域与其他脑区FC 的异常。其研究发现，甲亢患者海马与双侧边缘系统、颞叶、丘脑、双侧基底神经节、双侧额叶、脑干和双侧小脑之间的FC 强度减弱。在解剖学上，海马向内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，MPFC）、前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）、海马旁回、杏仁核、丘脑、基底节和小脑的投射形成皮质-边缘-纹状体-丘脑情绪和认知调节回路，该环路FC 异常提示甲亢可削弱海马-皮质多条通路。

甲亢患者情绪、认知障碍的发生不仅与大脑局部区域的功能异常有关，且与DMN、突显网络（salience network，SN）、认知控制网络、情绪调节网络等静息态脑网络的内部连接异常也有着极其密切的关系。DMN 主要由后扣带皮质/楔前叶、内侧前额叶/前扣带皮质、颞顶叶区域和内侧颞叶组成，与情景记忆提取、自我反思、情绪管理有关。SN包括扣带回、双边脑岛和双侧前额叶皮质，被认为在协调一个整合良好的调节回路中发挥作用，该回路连接了其他大脑网络和潜在的认知、注意力控制、运动控制和内部和外部显著事件的识别。DMN、SN 等静息态脑网络的功能障碍可损害认知、行为和情绪的自我调节，因此与精神障碍的临床症状有关，如严重抑郁障碍、精神分裂症等。

Liu 等选择DMN 和SN 的关键节点作为种子区，分析Graves 病患者治疗前后DMN 和SN 内在连接性的异常，结果显示，与甲亢状态相比，抗甲状腺治疗后左侧脑岛与背侧ACC、左侧DLPFC 之间的FC 降低得到改善，并认为这可能是甲状腺功能改善后认知功能恢复的基础。此外，甲亢患者DMN 与SN 之间FC 增强，然而在治疗后二者之前异常的FC较前持续增强，因此，SN 到DMN 的持续性高连通性可能是与甲亢相关的认知和情感缺陷的基础。

Gottlich 等选择甲亢状态下DC 值异常的双侧颞极为种子点进行FC 分析，发现左侧颞极与背侧ACC、颞下回、额下回（inferior frontal gyrus，IFG）、额中回（middle frontal gyrus，MFG）和缘上回（supramarginal gyrus，SMG）之间的FC 明显增强，右侧颞极与MFG、IFG 和SMG 的FC 明显增强。MFG 与SMG 均参与认知控制。ACC 作为边缘系统中最大的部分之一，背侧ACC 的活动与认知和特定的运动功能密切相关，而腹侧ACC，尤其是亚属前扣带皮质，被认为与情绪和情感密切相关。因此Gottlich 等认为短期甲亢可导致颞叶和认知控制网络之间的FC 异常。Zhang 等研究发现，甲亢患者双侧海马和双侧腹侧ACC 之间的FC 值与抑郁和焦虑呈负相关，因此认为甲亢状态下静息态情绪调节网络同样受到破坏。Li 等同样选择DC 值异常的左侧小脑后叶和双侧MeFG 作为种子点行FC分析，结果显示，小脑与DMN 的颞中叶和双侧MeFG之间FC 减弱。既往小脑一直被认为与运动控制有关，近些年研究发现小脑半球通过小脑-丘脑-皮质和皮质-桥小脑环向前额叶和顶叶投射。甲状腺激素可通过甲状腺激素受体影响小脑蒲肯野细胞的形态发育以及小脑颗粒细胞的增殖，而蒲肯野细胞作为小脑的主要输出细胞，它的退化和丢失会导致小脑深部核的去抑制，从而影响小脑大脑环路之间的连接。此外，小脑与双侧MeFG 之间异常的FC与焦虑相关，提示小脑-DMN 异常的FC 可能是情绪异常的神经病理学基础。Li 等发现双侧DMN 的MeFG 与左侧尾状核之间的FC 减弱。先前关于强迫症的研究提供的证据表明，在皮质-纹状体-丘脑-皮质回路中，尾状核、ACC 和前额叶皮质之间的FC受损可能导致强迫症患者认知和行为控制功能受损。由此可见，甲亢组双侧DMN 的MeFG 与左侧尾状核之间的FC 减弱可能构成认知和情绪障碍的病理生理机制。综上所述，DMN、SN、情绪网络和认知控制网络等静息态脑网络功能异常，尤其是DMN，可能构成甲亢患者情绪和认知受损的潜在神经机制。

2.3 甲亢脑功能网络异常

人脑被认为是一个节点网络，具有“小世界”属性。每个脑区被认为是一个节点，节点之间由边连通，反映不同脑区之间的相互连通，表现出小世界的拓扑结构特征，有助于实现信息的高效传输。DC是一种基于图论的脑网络分析技术，是刻画节点中心性最直接度量指标，一个节点的节点度越大就意味着该节点的DC 越高，在网络中就越重要。DC近些年被用于神经精神疾病的研究，具有敏感度高、特异性强等优势，目前在甲亢脑功能研究中应用较少。

Li 等研究发现甲亢患者左侧小脑后叶和双侧MeFG 的DC 值降低，表现为甲亢患者全脑网内直接联系的数目减少，小脑蒲肯野细胞甲状腺激素受体的分布可能与甲亢患者小脑后叶DC 值降低有关。Gottlich 等的研究表明双侧颞极的DC 值增加，在之前的PET 研究中，甲亢患者颞叶葡萄糖代谢较正常人降低，这可能是颞极DC 值异常的病理基础。此外，其还发现左侧顶叶皮质DC 值减低，与Li 等的研究结果有所偏差，造成这种差异的原因可能源于不同的数据处理方法和所选择的总体。前者实验组则为典型的甲亢患者，而后者实验对象为短期诱导甲亢状态。此外，其研究结果同时具有相似性，同属DMN 的顶叶与MeFG 的DC 值均降低，提示DMN 的DC 值降低与甲亢患者认知功能损伤有关。

3 小结与展望

甲亢情绪、认知障碍发生机制复杂，rs-fMRI 作为一种无创且便捷的检查方法，有助于探讨其神经病理学机制。目前研究结果证实甲亢患者部分脑区脑自发活动异常，且脑区间FC、脑网络存在异常。至今为止，关于甲亢脑功能成像研究相较于其他神经精神疾病的研究数量上还是有很大差距，研究方法也有待于进一步完善，且部分研究结果存在冲突，因此有必要进行大样本研究提高结果可信度。目前，关于甲亢脑功能的研究主要集中在大脑半球，既往研究证实小脑脑功能异常与神经精神疾病的发生发展有着极其密切的关系，因此有必要对甲亢小脑功能及小脑大脑相关环路异常与其精神障碍的发生进行探讨，以协助临床上甲亢情绪、认知障碍的检测，并能达到缓解病情发生、发展的目的。