基于关联规则分析我院新的和严重药品不良反应发生规律

沈陈军,宁 萍,闵芳芳,孙 逸,陈 琼

0 引言

药品不良反应(Adverse drug reactions,ADR)监测是临床用药安全管理中重要的内容，其中新的和严重的ADR具有预见性不足和后果严重等特点，因此,医院相关部门应重视并持续重点加强ADR监测工作[1]。近年来，国家ADR监测中心报告指出，新的和严重的报告比例持续处于高位，2018年-2020年比例分别为33.10%、31.50%、30.2%[2-3]。基于Apriori算法的关联规则分析在用药分析统计中具有一定优势，因此可在ADR的特点及发生规律挖掘中进行利用[4-5]。为进一步加强我院ADR的监测管理，尤其是对新的和严重的ADR的特点和规律的挖掘，本文对我院2020年1月-2021年10月期间上报的新的和严重的ADR进行分析统计，为临床合理用药及保证患者用药安全提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集我院2020年1月-2021年10月期间上报至国家ADR监测系统的ADR报告，剔除一般的ADR、退回和要求补充材料的情况，共检索新的和严重的ADR报告188例。

1.2 观察指标 通过国家ADR监测系统，将检索到的新的和严重ADR报告导出，结合医院HIS系统对患者基本情况和用药情况等进行分类统计。基本情况包括一般情况(患者性别、年龄、体重等)和关联性评价情况；原患疾病为上报时患者的疾病诊断；ADR情况分类为ADR累及器官或系统及临床表现，参照《世界卫生组织ADR术语集》分为皮肤及其附件、消化系统、循环系统、免疫系统、神经系统、血液系统、呼吸系统及其他局部损害等；用药情况包括怀疑用药和合并用药、给药途径、药品分类等。

1.3 统计学分析 采用Excel 2010对患者基本情况和用药情况等可能与ADR发生规律相关的指标进行逐一排序统计，连续性指标分段进行统计，并对每项信息指标进行标记。利用SPSS Clementine 12.0软件对上述收集的信息指标进行关联规则分析，并建立Apriori模型节点进行网络图形化输出。关联规则分析指标设置最小支持度为10.00%，最小置信度为60.00%，提升度>1，最大前项数为5[4]。支持度为关联规则中某一指标在总体中发生的概率，具有定性作用。置信度为关联规则中某一指标相对于另一种指标发生的概率，反映相关性情况，具有定量作用。提升度为关联规则中某一指标相对于另一种指标发生的促进作用，>1为正相关有意义，=1为相互独立，<1为负相关无意义[6]。

2 结果

2.1 一般情况 共188例新的和严重ADR报告，其中新的一般ADR 113例(60.11%)，严重的ADR 75例(39.89%)。男性85例，女性103例，男女比例0.83∶1，年龄1～93岁，平均年龄60.15岁，体重11～95 kg，平均体重60.68 kg。关联性评价中5例肯定，127例很可能，56例可能，具体性别的年龄分布及相关情况见表1和表2。188例新的和严重的ADR报告共涉及原患疾病348个，平均每例疾病诊断1.85个。根据疾病诊断进行分类统计，共250例，诊断最多的前5种疾病：肿瘤81例，心脑血管疾病72例，肾脏泌尿系统疾病18例，内分泌和呼吸系统疾病各16例，具体情况见表3。

2.2 新的和严重ADR损害分类 根据《WHO药品不良反应术语集》对新的和严重ADR进行分类，器官或系统损害包含全身多个系统，共涉及256个临床表现，其中皮肤及附件损害最多(64个)，占比25.00%，其次是血液系统损害、消化系统损害、神经系统损害和循环系统损害等，分别为50、42、29、20个，分别占比19.53%、16.41%、11.33%、7.81%。其他新的和严重ADR累及器官或系统及主要临床表现见表4。

表1 新的和严重ADR报告性别和年龄分布情况[例(%)]

表2 新的和严重ADR报告关联性评价情况[例(%)]

表3 新的和严重ADR报告疾病诊断情况[例(%)]

2.3 用药情况 所有ADR报告涉及怀疑和合并用药品254个，其中怀疑、合并用药分别为244个和10个；给药途径包括静脉滴注给药154个，口服给药75个，静脉注射给药14个，泵内注射给药3个，肌肉注射给药2个，动脉给药2个，皮下给药2个，吸入给药1个，腹膜腔内注射给药1个；ADR药物种类最多的前5种：抗肿瘤类药物113个，中成药38个，血液系统药物22个，神经和精神系统药物18个，抗微生物类药物15个；给药疗程为1～884 d，其中给药当天出现ADR的药物131个，1～3 d出现ADR的药物57个。具体原患疾病及用药途径和种类详细情况见表5和表6。

2.4 新的和严重ADR报告基本情况关联分析 对188例新的和严重ADR报告的基本情况(一般情况、关联性评价、原患疾病及ADR损害情况)分类进行关联规则分析，发现与新的一般ADR常见的关联因素有关联性评价-可能、男性、心脑血管疾病、年龄≥70岁，以及ADR器官或系统损害中皮肤及附件、神经系统和呼吸系统，与严重的ADR常见的关联因素有肿瘤疾病和血液系统损害。多，血液系统损害、肿瘤疾病、女性、年龄46～69岁、体重≥45 kg和关联性评价-很可能等关联因素中发生严重ADR的置信度为100%。对支持度≥15%的15项关联因素进行关联分析网络图绘制，线段越粗则关系越密切，同时出现的可能性越大，见图1。详细关联因素分析结果见表7～表9。

表5 新的和严重ADR报告用药途径情况[个(%)]

表6 新的和严重ADR患者用药种类情况[个(%)]

图1 新的和严重ADR报告基本情况网络关联图

2.5 新的和严重ADR报告用药情况关联分析 对254个新的和严重ADR涉及药品的用药种类情况进行关联规则分析，发现与新的一般ADR常见的关联因素有口服、怀疑药品、中成药，与严重的ADR常见的关联因素有抗肿瘤药、怀疑药品、静脉滴注，且严重的ADR关联因素置信度均>80%，表示静脉滴注的抗肿瘤药引发严重ADR的概率大。对新的和严重ADR报告的用药情况进行关联分析网络图绘制，线段越粗则关系越密切，同时出现的可能性越大，见图2。详细关联因素分析结果见表10。

表7 新的和严重ADR报告基本情况两项关联因素分析

表8 新的和严重ADR报告基本情况3项关联因素分析

图2 新的和严重ADR报告用药情况网络关联图

3 讨论

3.1 新的和严重ADR报告与基本情况的关系 多数文献及2020年国家ADR监测年度报告显示ADR发生率女性略高于男性，在新的和严重ADR报告中依然如此[1,7]，本结果与以上数据基本一致(0.83∶1)。46岁及以上年龄占比86.71%，年龄越大,新的或严重ADR发生率越高，可能与此类人群原患疾病多、用药机会和用药种类多以及身体代谢和排泄机能下降有关[8]。因此，应加强和重视对老年人用药过程中新的和严重ADR的监测。本结果发现，新的和严重ADR主要累及和损害的器官组织最多的为皮肤及附件，其次为血液系统、消化系统和神经系统等，以上占比基本超过30%，其中严重ADR占比最高的为血液系统损害。经分析和查阅数据，发现主要由抗肿瘤药物引起的骨髓移植、血细胞减少和凝血障碍，因此，在严重ADR监测中对抗肿瘤药合理使用应予以重点关注。近年来，国家先后下发了《抗肿瘤药临床应用指导原则(征求意见稿)》和更新了多版本《新型抗肿瘤药临床应用指导原则》，以及国家抗肿瘤药临床应用监测网的设立和抗肿瘤药物分级管理等[9-10]。由此可以看出国家对抗肿瘤药物合理使用的重视。抗肿瘤药物的使用涉及多个临床学科，合理使用是提高抗肿瘤药物疗效和降低不良反应以及合理利用卫生资源的关键[11]。

表9 新的和严重ADR报告基本情况多项关联因素分析

表10 新的和严重ADR报告用药情况关联因素分析

3.2 新的和严重ADR报告与用药情况的关系 188例新的和严重的ADR报告共涉及254个怀疑和合并用药，合并用药较少只有10个，给药途径中占比最多的分别为静脉滴注、口服和静脉注射。由于静脉用药时药物直接进入血液循环，没有吸收过程，故起效迅速，所以更容易引起不良反应。由于静脉给药的特殊性，溶媒微粒污染、热原反应、交叉感染、给药速度、起效迅速等综合原因，发生的不良反应可能更严重[1,12]。本文研究结果发现，抗肿瘤药和中成药引发新的和严重ADR最多，与许倍铭等[7]研究结果较一致。中成药说明书中对ADR的描述较少，甚至部分口服中成药缺乏该项研究资料，因此为临床ADR的监测和分析处理带来一定困难。因此，医疗机构更应加强中成药ADR的监测管理工作，积极发现、上报和分析，为国家相关管理部门和生产厂家提供临床资料，从而为临床合理使用中成药和药品厂家修改说明书提供参考。

3.3 新的和严重ADR报告关联规则分析 单因素关联分析结果显示，原患疾病为心血管疾病、肿瘤疾病的患者，服用中成药和抗肿瘤药时更容易发生新的和严重的ADR，尤其会引发血液系统、皮肤及附件和神经系统损害，且置信度均>70%，提示临床应重点关注以上疾病人群，并做好其ADR的预防和处理。多因素关联分析结果显示，血液系统损害、肿瘤疾病、女性、年龄46～69岁、体重≥45 kg及关联性评价-很可能等关联因素中发生严重ADR的置信度为100%。虽然以上支持度较低，但发生ADR后果较严重，因此，该因素更应受到关注。以上结果表明，关联规则分析较传统数据占比分析可以提高分析效率，挖掘出各因素之间的关联性，更易于分析者得出结论[13-14]。新的和严重ADR报告网络关联图结果可以更直观地呈现各因素之间的关联性。用药情况关联因素分析中，中成药、抗肿瘤药更易引发新的和严重的ADR。中成药大多成分多样，网络关联图中口服和静脉引发新的ADR可能性相当，提示ADR发生的机制复杂，加之个体差异和其他相关因素较多，可能是导致中成药ADR发生的主要原因[15-16]。

4 小结

本研究结果基于国家ADR监测网上报的报告，具有真实性和客观性，但是缺乏患者详细的合并用药及实际病程资料，故存在一定结果偏倚。近年国家新的和严重的ADR上报比例虽有下降趋势，但是仍应高度警惕，对于未知ADR的预测和严重ADR的分析处理仍是医疗卫生部门用药安全监测工作的重点。利用关联规则分析新的和严重ADR的发生规律较传统数据占比分析具有一定优势，对临床合理用药和降低ADR发生率起到重要的参考作用。