钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂致非高血糖性酮症酸中毒研究进展

杨晓德， 谢晓竞

0 引言

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 (Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i)是一类新型的降糖药物，通过抑制近端小管的葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄,进而降低血糖水平[1]。目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Admi-nistration，FDA)批准SGLT2i用于2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2DM)患者，由于缺乏足够的安全性和有效性数据，FDA尚未批准其在1型糖尿病(Type 1 diabetes,T1DM)患者中使用[2]。目前，中国上市的SGLT2i有达格列净、卡格列净、恩格列净3种，均具有心血管、肾脏保护作用[3]。SGLT2i治疗糖尿病的效果已得到临床证实，但也存在一些药物不良反应，SGLT2i相关非高血糖性酮症酸中毒(Euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA)需要引起临床医生注意。因患者血糖通常正常或稍高于正常值，不易引起医生及患者注意，易导致误诊。因此,本文主要就SGLT2i导致euDKA的相关机制及预防措施进行综述,为降低这类药物在临床上的不良风险提供依据。

1 SGLT2i与euDKA

SGLT2i自2014年问世，作为一种不依赖胰岛功能、通过尿糖来降低血糖的降糖药物，常见不良反应为泌尿生殖系统感染[3]。2015年5月，美国FDA报告了73例服用SGLT2i后出现DKA的患者，其中一些患者因血糖升高不明显(即euDKA)而延误诊断，2015年12月FDA将DKA列为SGLT2i的不良反应[2]。最近加拿大药物效应观察研究的一项大型多中心队列研究对370 454例使用SGLT2i的T2DM患者进行随访，其中521例患者发生DKA，患病率约为0.14%。与二肽基肽酶4抑制剂相比，SGLT2i导致DKA风险增加3倍，且卡格列净致DKA风险最高[4]。SGLT2i相关euDKA与传统的DKA有所不同。传统的DKA多发生在血糖控制不佳的T1DM患者中，在DKA发生时，绝大多数患者血糖明显增高(>13.9 mmol/L)，并伴有多饮、多尿、烂苹果气味等典型症状[5]，临床中比较容易被医生察觉及诊断。目前对euDKA的定义尚不统一，但仍以血糖≤14 mmol/L、pH≤7.3、碳酸氢盐≤15 mmol/L、阴离子间隙>12 mmol/L为主[6]。因患者血糖正常或稍高，不具备典型症状，易被误诊。Ata等[7]对9 940例使用SGLT2i的T2DM患者进行分析，其中DKA的患病率约为0.43%，euDKA和DKA的患病率分别为0.25%和0.18%，且病程时间长、胰岛功能差、并发症多的糖尿病患者更易出现euDKA。

2 SGLT2i导致euDKA的机制

2.1 降低胰岛素分泌和增加胰高血糖素水平 绝对或相对胰岛素缺乏导致葡萄糖重吸收及脂肪分解作用增强，促进游离脂肪酸氧化和酮体生成。在血浆胰岛素水平显著降低的T1DM遗传小鼠模型中，使用恩格列净不仅降低血糖水平，还进一步降低了内源性血浆胰岛素水平[8]。SGLT2i通过糖异生增加内源性葡萄糖产生(Endogenous glucose production,EGP)，并将底物的使用从碳水化合物转移到脂质和酮体[9]。T2DM患者中使用达格列净治疗后，也观察到EGP和胰高血糖素增加[10]。最近的一项研究发现，SGLT2也在胰腺分泌胰高血糖素的A细胞中表达，并直接导致胰高血糖素的分泌[11]。同时,SGLT2i可减少胰腺B细胞的胰岛素分泌[12]。此外，通过引起持续的尿糖，SGLT2i诱导分解代谢状态，间接引起胰高血糖素和儿茶酚胺分泌[13]。胰岛素与胰高血糖素比率降低也会导致糖原分解减少和糖异生增加，最终血清葡萄糖浓度由EGP和肾葡萄糖清除率决定。因此，euDKA和DKA之间的主要差异之一是肾葡萄糖清除率，euDKA的肾葡萄糖清除率是DKA的2倍[14]。

2.2 增加游离脂肪酸氧化 SGLT2i可促使代谢由碳水化合物转向脂质，导致酮体生成。Yokono等[15]在高脂肪饮食诱导的肥胖大鼠中使用SGLT2i (1次/d，10 mg/kg)，可增强脂肪分解，增加游离脂肪酸氧化，增加酮体。Daniele等[16]将18例T2DM患者随机分为达格列净组(n=9)和安慰剂组(n=9)。2周后检测结果，达格列净组脂质氧化利用率上升14%，血酮浓度增加4倍，推测达格列净可将T2DM患者的能量代谢从葡萄糖转向脂肪氧化，进而增加DKA风险。饥饿、禁食和低碳水化合物饮食，尤其是碳水化合物摄入的减少，可将代谢过程由糖代谢转移到脂肪代谢，促进酮体产生，从而导致DKA[17]。Fukuyama等[18]报道了1例使用卡格列净后因低碳水化合物饮食导致出现euDKA的病例，入院时患者血糖≤14 mmol/L，血酮4.0 mmol/L,血气分析提示代谢性酸中毒(pH=7.0，碳酸氢盐2.7 mmol/L，阴离子间隙24 mmol/L)。

2.3 降低酮体的肾小管清除率 SGLT2i诱导的肾小球滤过率降低和酮体过滤减少可以降低肾酮体清除率。由于SGLT2i抑制近端小管内Na+和葡萄糖的重吸收，通过管球反馈降低肾小球滤过率(Glomerular filtration rate，GFR)，提示SGLT2i可降低GFR，进而降低肾脏对酮体的清除率[19]。SGLTs是活性葡萄糖转运蛋白家族SLC5的成员，该家族包括12个成员蛋白和相关人类基因。在近端小管的S1段，酮酸通过钠偶联单羧酸转运蛋白-2 (SMCT-2)被重吸收[20]。此外，与SMCT-2共表达尿酸盐阴离子转运蛋白1 (URAT-1)，通过与酮体或乳酸盐交换时重吸收过滤的尿酸盐。因此，酮体或乳酸盐可以以这种方式循环通过顶膜。SMCT-2对酮体和乳酸盐的再吸收取决于管腔和近端小管细胞之间的钠梯度。SGLT2i通过抑制钠重吸收，增加管腔中SMCTs可用的钠[17]。此外，Kim等[21]研究发现,SGLT2i可上调肾近端小管上皮细胞和肠上皮细胞SMCT的mRNA表达水平，促进SMCTs对肾脏酮体的重吸收。

2.4 体内血容量不足 SGLT2i具有利钠和渗透性利尿作用，尤其当血糖水平超过肾小管对葡萄糖的重吸收。Perry等[13]对健康大鼠给予达格列净10 mg/kg，禁水6 h后检测，发现大鼠胰岛素水平较之前下降50%，羟丁酸上升8倍，血糖正常或下降，血容量减少，表现为euDKA。之后研究者进一步实验证明，血容量不足并胰岛素分泌减少，可使下丘脑-垂体-肾上腺轴活性增加，血儿茶酚胺和皮质酮浓度上升，进而促使脂肪分解，肝酮体生成增加，促发euDKA。恩格列净、卡格列净、达格列净患者的相关临床试验与血容量不足相关的发生率为0.5%～3.4%，尤其是在老年人、肾功能受损者、使用利尿剂者中[22-23]。脱水引起儿茶酚胺和皮质醇增加在一定程度上降低了GFR，增加肾脏对酮体的重吸收，从而促进DKA发生[24]。

3 诱发因素

3.1 疾病 疾病在诱发euDKA中的作用已得到证实，近期文献综述结果显示，如肺炎、胰腺炎、营养不良、脓肿、败血症等可引起euDKA发生[2]。Badwal等[25]报道了1例因高三酰甘油血症继发的胰腺炎，患者服用达格列净治疗T2DM，之后出现euDKA。疾病可能会减少碳水化合物的消耗，从而导致酮体生成。在SGLT2i治疗的T2DM患者中，碳水化合物摄入量减少加之尿糖导致的低血糖可抑制胰岛素分泌，导致酮症酸中毒，血糖水平相对正常或轻微升高，同时导致胰岛素抵抗[26]。

3.2 胰岛素剂量变化 人体内血糖主要通过胰岛素和升糖激素(如胰高血糖素、肾上腺素和糖皮质激素)之间的平衡来调节。在DKA中，胰岛素可减少糖原分解、减少糖异生，增强外周组织对葡萄糖的利用，进而影响酮体生成速率[17]。高血糖是糖尿病患者胰岛素水平不足导致的葡萄糖生成和糖原分解增加的结果。由于缺乏足够的胰岛素，脂肪酸被脂肪酶从脂肪组织中动员出来，分解产物包括可能导致酮症酸中毒的酮类[27]。此外，由于胰岛素相对缺乏，升高的胰高血糖素还通过促进脂肪细胞中的脂肪分解和刺激肝脏中游离脂肪酸的β氧化来刺激酮体生成[28]。

3.3 围手术期用药 使用SGLT2i治疗的T2DM患者围手术期用药一直备受关注，既往已经报道了许多在手术后患者中发生euDKA的病例[29-30]。Burke等[29]对25例病例进行系统回顾，结果显示，约30%的患者在术后服用SGLT2i时出现euDKA。美国内分泌学院和美国临床内分泌学家协会的建议是SGLT2i应在手术前24 h停用。Kameda等[30]分析了1例患者在冠状动脉旁路移植手术前24 h停用SGLT2i后仍出现euDKA。SGLT2i的平均半衰期为10～13 h，这表示在手术过程中仍可能有药物分子发挥生物效应。因此，对于围手术期患者的用药需要谨慎。

3.4 性别 女性可能比男性更容易发生euDKA。Limenta等[31]报道了健康科学管理局相关SGLT2i的DKA数据，大多数报道来自女性(75%)。报道的病例分为糖尿病酮症、DKA和euDKA，此报告中很难得出与性别相关的euDKA的发生率，因此其与性别的关系仍需进一步研究探讨。

3.5 饮酒 长期饮酒与脂肪分解以及消耗体内碳水化合物和蛋白质有关。过量饮酒导致呕吐、脱水和饥饿。使用SGLT2i治疗的T2DM患者出现这种情况时，会增加euDKA风险。长期饮酒还会导致肝脏损伤、糖原分解受损而增加生酮风险[25]。

4 减少euDKA风险及治疗

4.1 选择合适人群及减少诱因 暂不推荐临床医生在T1DM患者中使用SGLT2i。如果患者出现任何有症状的酮尿症或酮血症，应停用该药物。使用SGLT2i治疗时，应告知患者充分摄入水分和足够的碳水化合物。避免在长期禁食、围手术期、低碳水化合物饮食、接受减肥手术、感染、停用胰岛素或减少其剂量、饮食不规律和酗酒等患者中使用[32]。

4.2 早期诊断及治疗 使用SGLT2i时，患者若出现持续恶心、呕吐、腹泻等症状，如果血糖水平正常或仅中度升高，医生也应该考虑到euDKA。使用SGLT2i时，建议进行血酮检测，因为肾酮体重吸收分数高且重吸收能力强，尿酮体水平的升高可能出现延迟[33]。治疗euDKA一般需要使用胰岛素、补充血容量和碳水化合物、纠正酸中毒和电解质紊乱，同时，对pH值<6.9或更低的危及生命的酸中毒情况，应输注碳酸氢盐[34]。

综上所述，euDKA患者发病较隐匿，临床医生易忽视，其主要与降低胰岛素分泌和增加胰高血糖素水平、增加游离脂肪酸氧化、降低酮体的肾小管清除率、血容量不足有关，同时，导致euDKA的诱因也不应忽视。当患者出现恶心、呕吐、乏力、精神萎靡等症状时，无论血糖是否升高，均应监测血酮。同时建议患者保持良好的生活习惯，均衡营养，胰岛素应逐级减量。