孕妇血清β-HCG、PAPP-A水平对胎儿生长受限的预测价值分析

修颖玲 林芝 邵秀芳

（福建省妇幼保健院产科 福州 350001）

胎儿生长受限（FGR）是指胎儿未达到应有的遗传潜能，表现出低于相应胎儿体质量或腹围第10百分位数[1]。FGR是导致围产儿死亡的重要原因之一，早期发现FGR是及时阻止胎儿宫内窒息死亡、智力发育异常及儿童期认知障碍的关键。至今国际上对FGR的概念尚无统一标准，往往需要在分娩后才能确诊，同时也缺乏有效的治疗手段。多普勒超声检查是目前诊断FGR比较常见的方式，但受胎儿体位、病灶小、操作者技术及仪器分辨率低等影响，对某些组织器官的形态、大小畸形诊断缺乏准确性，因此并不建议单纯用于FGR的诊断[2]。β-绒毛膜促性腺激素（β-HCG）是由绒毛滋养层的合体细胞分泌的一种糖蛋白，在受精卵受精第7天便可在血液中检出。β-HCG的产生与滋养细胞的数量和对数生长有直接关系，因此被视为监测胎盘功能的标志物[3]。妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）由胎盘合体滋养层和蜕膜细胞产生，于孕5周即可在血清中检出，并随孕周增加而升高。有研究表明，血清PAPP-A降低可作为判断FGR的危险因素[4]。不过目前证实孕妇血清β-HCG、PAPP-A可预测FGR的研究并不多。本研究期望通过分析FGR孕妇血清中的β-HCG、PAPP-A水平，获得提高FGR早期诊断效能的有效指标。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集福建省妇幼保健院2019年5月至2021年5月产检并诊断出FGR的80例孕妇临床资料为观察组，最终诊断结果以超声检查、引产、尸检等为准。孕妇年龄20～38岁，平均（29.14±4.71）岁；孕周9～13周，平均（11.03±2.64）周；体质量指数（BMI）18～28 kg/m2，平均（23.63±4.40）kg/m2。另收集同期医院产检的健康孕妇临床资料80例为对照组，孕妇年龄20～37岁，平均（29.05±4.63）岁；孕周9～13周，平均（11.16±2.72）周；BMI 18～28 kg/m2，平均（23.49±4.37）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 自然受孕；均为单胎妊娠；孕周＜14周；胎儿体质量或腹围低于相应孕周胎儿第10百分位数以下；胎儿颈项透明层厚度＜3 mm；临床资料完整。

1.2.2 排除标准 孕前患有糖尿病；烟酒、毒品依赖；孕妇身高低于150 cm；胎儿存在染色体异常；妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘前置、羊水异常。

1.3 检测方法 仪器：德国Eppendorf公司5804R高速低温离心机；日本SANYO公司超低温冰箱；北京时代北利离心机有限公司DT5-1低速台式离心机；德国Eppendorf公司微量移液器；Axygen公司EP管；美国VORTEX-GENIE2涡旋振荡器；中国安图实验仪器有限公司自动洗板机。取所有受试者入院时外周静脉血4 ml，4℃，3 000 r/min离心20 min，取上清液充分混匀后分装于10 ml的EP管中，-20℃保存待检。PAPP-A检测采用双抗体夹心酶联免疫法，试剂盒产自北京德兴生物技术公司，酶标仪为美国BIO-TEKELX-8000酶标仪；β-HCG检测采用双抗体夹心法，试剂盒产自美国Beckman设备公司，仪器为ADVIA Centaur全自动化学发光免疫分析仪。

1.4 观察指标 （1）比较两组孕妇血清β-HCG、PAPP-A水平及孕晚期（孕28周开始计算）平均每周体质量增加克数。（2）应用彩色多普勒超声检查测量胎儿头围、腹围、胎儿发育指数。（3）分析孕妇血清β-HCG、PAPP-A水平与孕妇孕晚期平均每周增重值、胎儿头围、腹围、胎儿发育指数的相关性。（4）绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析孕妇血清β-HCG、PAPP-A水平及联合诊断FGR的曲线下面积（AUC）值。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0统计学软件分析处理数据，计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验。计数资料用%表示，行χ2检验。相关性用双变量Pearson直线相关性检验。绘制ROC分析AUC，AUC＜0.5无价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕妇血清PAPP-A、β-HCG水平及体质量变化观察组PAPP-A、β-HCG、孕晚期每周增重低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组孕妇血清PAPP-A、β-HCG水平及体质量变化比较（±s）

表1 两组孕妇血清PAPP-A、β-HCG水平及体质量变化比较（±s）

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2.2 胎儿发育情况 观察组胎儿头围、腹围、胎儿发育指数低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组胎儿头围、腹围、胎儿发育指数比较（±s）

表2 两组胎儿头围、腹围、胎儿发育指数比较（±s）

组别 n 头围（cm） 腹围（cm） 胎儿发育指数对照组观察组80 80 t P 30.48±3.95 25.13±2.86 9.812 0.000 30.72±5.43 23.38±4.09 9.657 0.000 0.43±0.37-4.76±1.39 26.925 0.000

2.3 相关性分析 经Pearson直线相关性检验得出，血清PAPP-A、β-HCG水平与孕晚期每周增重值、胎儿头围、腹围、胎儿发育指数呈正相关（r=0.633、0.608、0.604、0.715，r=0.568、0.535、0.520、0.629，P均=0.000）。见表3。

表3 血清PAPP-A、β-HCG水平与孕妇体质量、胎儿发育的相关性分析

2.4 ROC分析 经ROC分析得出，血清β-HCG、PAPP-A及两项联合诊断FGR的AUC（95%CI）依次 为0.786（0.638～0.935）、0.796（0.656～0.937）、0.873（0.758～0.987）。见表4、图1。

表4 血清PAPP-A、β-HCG水平诊断FGR的ROC结果分析

图1 血清PAPP-A、β-HCG诊断FGR的ROC图

3 讨论

FGR极易引发缺氧并造成相关脏器损伤，严重者可发生神经系统功能失调，最终造成妊娠不良结局[5]。除染色体异常外，其他原因所致的FGR在孕早期通过相关临床干预可有效降低围产期患病或死亡。超声检查胎儿头围、腹围等生长参数是评估胎儿发育情况的常规指标，但由于胎儿的生长情况存在较大生长差异，加之超声检查仪的分辨率、操作者的临床经验等因素均会影响检查结果，故单纯检测生长参数可能存在假阳性。

妊娠血清标志物检查在子痫前期、FGR等并发症中的诊断价值是近几年较受关注的课题。彭继文等[6]指出，血清β-HCG、PAPP-A及同型半胱氨酸（Hcy）对FGR具有一定的预测价值，联合检测诊断效能更高。肖清华等[7]研究表明，超声多普勒监测联合血清PAPP-A水平是预测FGR的一种有效方法。本研究结果显示，观察组血清PAPP-A水平低于对照组，初步判断PAPP-A异常降低有可能影响FGR的发生、发展，分析原因可能以下两点机制有关：（1）PAPP-A是一种糖蛋白化合物，其与胰岛素样生长因子（IGF）与IGF结合蛋白（IGFBP）之间有密切联系。IGF可通过自分泌和旁分泌参与滋养细胞浸润过程和影响葡萄糖氨基酸的吸收，而IGFBP能够降低IGF的生物活性[8]。PAPP-A可以降解IGFBP，使IGF的活性增强，增强IGF对胰岛素的敏感性，进而加快糖的新陈代谢，保证胎儿的营养平衡和生长发育。因此PAPP-A水平异常降低可导致孕妇产生胰岛素抵抗，最终影响胎儿的正常发育。马艳飞[9]研究表明，孕早期血清PAPP-A在妊娠期糖尿病、子痫前期、FGR中的表达明显降低。（2）PAPP-A也是一种胰岛素样生长因子结合蛋白酶，IGF-1能够与胎盘滋养细胞受体结合分泌PAPP-A入血，并随胎盘的体积增长和功能成熟而升高[10]。FGR胎儿滋养细胞侵袭能力低，滋养细胞表现出更替改变、过早衰老和蜕膜浸润减少，可影响PAPP-A的合成。He B等[11]研究指出，FGR胎儿的PAPP-A水平低于正常胎儿的0.42倍。

观察组血清β-HCG水平低于对照组，分析血清β-HCG与FGR有关的机制可能为：（1）绝大部分β-HCG由胎盘的合胞体滋养层产生，FGR导致滋养细胞生长受限，可降低β-HCG值，同时易使胎盘处于缺氧状态，分泌大量生化因子影响胎盘发育。Kiyokoba R等[12]研究显示，HCG可通过p38和JNK途径诱导抗血管生成因子和炎症细胞因子的表达，降低胎盘功能。（2）β-HCG受体基因表达于子宫螺旋动脉，其与β-HCG可促进子宫脉管系统生成，使子宫可随胎儿的生长而增长。胎盘停止发育无法促进子宫增长，可影响β-HCG产生[13]。且β-HCG在受精卵受精的第6天开始分泌产生，PAPP-A在孕5周可在血液中检测出，因此在孕早期便可实现对FGR的预测。经Pearson直线相关性检验得出，血清PAPP-A、β-HCG水平与孕晚期每周增重值、胎儿头围、腹围、胎儿发育指数呈正相关，说明血清PAPP-A、β-HCG具有预测FGR的价值。罗晓华等[14]认为，孕妇孕早期血清PAPP-A水平异常低表达可能与FGR发生发展有关，与本研究结果相近。经ROC分析得出，血清β-HCG、PAPP-A及两项联合诊断FGR的AUC依次为0.786、0.796、0.873，提示血清β-HCG与PAPP-A联合诊断FGR的灵敏度最高，AUC最理想。房爱素等[15]研究显示，血清β-HCG、PAPP-A水平联合诊断FGR的AUC值为0.789，与本研究结果相似。由此可见，孕妇血清β-HCG、PAPP-A浓度异常可作为FGR的早期生物信号。综上所述，孕妇血清β-HCG、PAPP-A水平与孕晚期体质量变化及胎儿头围、腹围等发育指标有密切关系，两项联合检查预测FGR的临床价值较高。