复发性流产者孕早期监测雌激素、孕酮、β-人绒毛膜促性腺激素预测流产再发生的临床价值

王雪梅

四川省甘孜藏族自治州人民医院(康定，626000)

复发性流产与染色体异常、内分泌异常及感染等因素相关，也有部分患者病因不明[1-2]。复发性流产患者极易再次不良妊娠，早期预测不良妊娠结局对于临床治疗非常必要。产前血清学筛查是一种经济、简便、无创的检查方法[3]。激素在妊娠维持、胚胎发育过程中发挥重要作用，雌激素在维持早期妊娠中发挥重要作用[4]；孕酮(P)是维持早期妊娠的必需甾体类激素，可降低子宫对外界刺激的敏感性，对受精卵生长发育有重要作用[5]；β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)是妊娠的特异性标志，被用于妊娠诊断中[6]。有研究探讨了孕期激素在早孕期妊娠发育情况的关系[7-8]，但复发性流产患者本身存在激素异常，孕期激素变化是否与胚胎发育存在一定关系有待大样本研究探讨。本研究初步探讨性激素在预测复发性流产患者妊娠情况价值，为临床早期干预提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年8月—2020年10月于本院妇产科)就诊的复发性流产孕妇89例纳入病例组。纳入标准：有≥3次自然流产史；超声提示宫内妊娠；单胎妊娠；能按期产前检查，签署知情同意书。排除标准：多胎妊娠；非自然妊娠；合并妇科炎症、宫颈功能不全、输卵管疾病等；合并内分泌系统疾病；合并恶性肿瘤；夫妻双方存在染色体疾病。同期就诊的无自然流产史的正常早孕产妇50例为对照组。纳入标准：无自然流产史；单胎妊娠；按期产前检查，随访资料完整；签署同意书。排除标准对照组孕妇排除既往有自然流产或胎停育史，：受检时均有无阴道流血、腹痛等先兆流产征象；合并妇科炎症、宫颈功能不全、输卵管疾病；合并恶性肿瘤。剔除标准：随访早期妊娠流产。本研究经本院伦理委员会审批。

1.2 检测方法

于孕早期(孕4、6、8、10、12周)检测雌二醇(E2)、P、β-HCG水平，电化学发光法,日本罗氏Cobas诊断有限公司)及其配套试剂进行检测。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 各组一般资料比较

根据早期妊娠情况将病例组分为流产组及未流产组，流产组再次流产孕周15.3±2.6周。各组孕妇年龄、体质指数、停经时间比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 各组一般资料比较

2.2 各时间点激素水平比较

病例组孕早期孕4、6、8、10、12周时各时间点E2、P、β-HCG水平均显著低于对照组，且流产组均低于未流产组(均P<0.05)。见表2、表3。

表2 各组不同孕期性激素水平比较

表3 不同妊娠结局患者不同孕期性激素水平比较

2.3 孕早期各孕周性激素水平预测流产的临床价值

孕4、6、8、10、12周时各时间点各性激素水平预测发生流产效能见表4。

表4 不同孕期性激素水平预测发生流产效能

指标孕周AUC(95%CI)截点值敏感度(%)特异度(%)P P(ng/ml)40.857(0.78～0.934)11.8875.493.8<0.00160.852(0.771～0.933)14.7968.4100.0<0.00180.707(0.601～0.813)23.5544.093.8<0.001100.884(0.815～0.952)22.4682.587.5<0.001120.730(0.628～0.832)33.1863.278.1<0.001βHCG(×103mIU/ml)40.617(0.502～0.731)0.2240.493.80.06760.777(0.675～0.878)2.2273.778.1<0.00180.919(0.854～0.984)34.9189.190.6<0.001100.900(0.826～0.974)28.9582.593.8<0.001120.904(0.829～0.979)16.9793.090.6<0.001

3 讨论

复发性流产与多种因素有关，内分泌原因导致的妊娠期激素合成异常是重要因素。本研究结果显示，与正常妊娠者相比，复发性流产患者孕早期E2、P、β-HCG水平均降低，且发生再次流产患者各激素更低，提示复发性流产患者妊娠后性激素水平可一定程度反映再次流产风险。

孕期雌激素主要由卵巢及胎盘产生，随着孕周呈递增趋势，但先兆流产者偏低，其水平可作为早期胚胎发育标志[9]；国外开展的针对先兆流产研究证实，7周后妊娠失败者E2水平低于同孕周继续妊娠者，E2较高且随孕周稳定增长可能提示先兆流产预后良好[10]；国内一项早孕期研究显示，正常妊娠者及稽留流产者E2水平与日变化值均存在较大差异，可作为预测妊娠结局的良好指标[11]。本研究在以往研究基础上进一步证实复发性流产患者E2水平与妊娠发育相关。

P是维持早期妊娠的激素，早孕期时可无明显变化但正常妊娠者高于流产者[12]；有研究表明，复发性流产患者P水平仅在8～9周时存在一定差异，其他早孕时期无明显差异，推测妊娠期P的有效性不取决于水平的升高，可能与子宫内膜、子宫肌层孕酮受体分布及孕酮的利用率有关[13]。本研究复发性流产患者中，不同妊娠结局者P水平均有差异，与以往研究结果不同的原因推测可能为研究对象、检测方法不同所致。

β-HCG可保证妊娠初期黄体的持续生长，同时促使大量雌激素形成，从而保证妊娠的正常进行。在妊娠早期，孕妇血液及尿中β-HCG可呈现指数性增长，妊娠8～10周达到高峰，持续1～2周后逐渐降低，妊娠中晚期维持在高峰期的10%至分娩[14]。因此在妊娠早期，β-HCG的水平及变化趋势可较好反映妊娠发育情况。本研究中复发性流产患者再次流产者妊娠早期β-HCG水平较低，可能是胚胎发育不良的信号，也是再次流产的信号。

妊娠期性激素水平的变化与妊娠结局相关，因此定期监测激素变化可预测胚胎发育情况。本研究采用ROC曲线分析了孕早期性激素水平预测妊娠结局，结果显示在第8、10周孕时β-HCG预测效能较高，分析可能与这一时期β-HCG快速增加，且该激素由合体滋养细胞分泌，直接反映胚胎发育情况有关。尽管β-HCG可较好反映胚胎情况，但仍有患者β-HCG水平与再次流产的发生未见联系，因此在临床上尚需结合超声及其他临床指标，观察孕囊形成情况及胚胎发育状态，及时诊断及临床干预，最大限度保障母婴安全及生命健康[15]。

综上，复发性流产患者再妊娠发生流产者在孕早期E2、P、β-HCG水平异常，这种变化助于早期预测并及时干预。本研究局限性于样本量不足，仍有待进一步扩大样本继续观察。