弥漫性轴索损伤临床诊疗的研究进展

张健，曲成斌，张永惠，洪杨

(1.中国医科大学第七临床学院 神经外科，辽宁 抚顺，113012；2.中国医科大学附属盛京医院 神经外科，辽宁 沈阳，110801)

弥漫性轴索损伤(diffuse axonal injury,DAI)是外力因素作用于脑实质，使其受到巨大的位移或旋转力导致的广泛白质-轴索损伤的创伤性疾病。患者主要表现为在受到巨大撞击伤或高空坠落伤后在短时间内出现意识障碍或原发性昏迷。DAI主要影响额叶和颞叶白质、胼胝体和脑干的神经元，引起这些部位相互连接的神经元断裂或功能障碍[1]，并造成损伤部位出现广泛变性坏死、局灶性出血灶、轴突回缩球和小胶质细胞簇。目前关于DAI的发病机制尚不清楚，但DAI主要的病理变化有轴突回缩球的形成、钙离子通道的中断、线粒体的断裂以及运输蛋白的变化。根据近年来的报道，DAI的病死率高达62%，且预后极差，因此,寻找新的DAI临床诊断及治疗方法势在必行。

1 病因与损伤标准

DAI的发生与头部创伤有关，主要涉及两种机制。一种是直接暴力作用引起的损伤，突然发生的头部运动在颅腔内会产生一个作用力，会引起脑实质的剪切伤和错位伤，轴索纤维的剪切或错位会导致轴索的严重损伤，造成DAI的发生；另一种是变速作用引起的，变速作用包括加速和减速作用，变速作用的持续时间对伤害类型具有决定性意义，持续时间相对较长的减速作用力将导致DAI，而持续时间较短的加速作用可能会通过桥接静脉的剪切引起急性硬膜下血肿。除此之外，冠状平面中的变速作用也与DAI的发生有关。DAI的损伤标准见表1。

表1 弥漫性轴索损伤标准

2 DAI的诊断

2.1 影像学

2.1.1 电子计算机断层扫描(computed tomography, CT)

CT是TBI最常见的影像学诊断方式。虽然CT可以快速发现与轴索损伤相关的局灶性出血，但是CT对白质纤维不显影，仅能发现脑-灰白质交界区、胼胝体和脑干等处出血灶，很难发现上述部位之外的损伤，特别是它们体积小或涉及针状出血的时候。多数患者的CT图像上并不能发现损伤或出血，CT表现通常与患者的临床体征互不相符，呈现出一种假阴性结果，漏诊率偏高，因此，临床上CT一般不适用于DAI诊断。

2.1.2 磁共振成像(magnetic resonance Imaging,MRI)

MRI能够准确定位非出血性DAI病灶，T1加权呈低信号，T2加权呈高信号。当合并出血时,虽然MRI上显示不均匀，但能够清晰区分水肿灶与出血灶[3]，特别适用于颅后窝和深部白质的损伤。MRI对于小病灶和轻度DAI的假阴性结果仍然很高，此外，由于MRI操作时间较长，患者往往无法完成检查。因此，必须在患者病情稳定的情况下，确保患者安全的基础上进行，限制了危重DAI患者的早期应用。

2.1.3 梯度回波-磁敏感加权成像(gradient recalled echo-susceptibility weighting imaging, GRE-SWI)

GRE-SWI是一种利用不同组织对磁敏感差异而成像的高分辨梯度回波成像的技术。多数的DAI呈弥漫性点状出血灶，而常规MRI对点状的出血灶敏感度差，但GRE-SWI却对血红蛋白代谢物，如高铁血红蛋白、亚铁血红蛋白、脱氧血红蛋白和含铁血黄素异常敏感[4]，研究发现，GRE-SWI能够清楚地显示灰白质交界区、基底节、胼胝体、脑干散在点状、斑片状信号灶[4-5]，因此，GRE-SWI在脑外伤的评估、治疗和判断预后中具有重要作用，尤其适用于DAI的早期诊断。陈维娟等[6]发现SWI在分辨DAI患者出血灶数量上多于MR常规序列及CT显示的病灶。虽然GRE-SWI对于发现脑轻微出血有一定价值，但是依旧无法和高血压引起的轻微出血进行区分，所以，进一步改进GRE-SWI的采集和处理技术尤为重要。

2.1.4 扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)和扩散张量纤维束成像(diffusion tensor tractography,DTT)

DTI是利用组织中水分子弥散的各向异性来观察组织微观结构并以水分子运动为基础，在活体上检查水分子扩散运动受限的序列信号的影像学技术。DTI最大的特点是成像速度快且不受患者烦躁情绪的影响，对非出血性DAI的诊断敏感性高。研究表明,DTI能够较MRI更早、更准确地显示DAI病灶的信号变化，而且DTI显示的DAI损伤灶体积和数量与预后呈正相关[7]。DTT是DTI中的三维可视化技术，通过检测水分子在活体组织中的扩散能力实现对机体的结构完整性和连贯性的评价，能准确反映受创部位白质神经纤维束的结构位置、走形方向分布和受损范围，也可用于观察早期DAI的神经病理变化[8]。DTI和DTT应用也有其局限性，表现在对微小神经纤维束受损显示不佳或不能显示，以及受水肿等因素影响表现受压与破坏关系判断不确切。

2.2 神经电生理学

影像学检查仅能发现DAI脑实质形态学改变，并不能提示脑功能的改变，而神经电生理学检查是通过脑干听觉诱发电位和体感诱发电位的变化反映脑功能改变的检查。神经电生理学检查反映脑干及皮质传入通路的功能状况，轻症DAI表现为潜伏期和高峰间期的延长，重症DAI可出现主波分化不良或者消失。研究发现，无髓鞘神经纤维的异常动作电位可能提示DAI的预后[9-10]。在动物试验中当脑外伤小鼠胼胝体突触轴出现病理变化时，胼胝体中有髓神经纤维和无髓神经纤维的动作电位均降低，但是一段时间后有髓神经纤维的轴突进行了修复，能够逐渐恢复动作电位，而无髓鞘神经纤维不能恢复动作电位[9-10]，这可能与DAI患者致残的发生有关。

2.3 生化标志物

2.3.1 β淀粉样前体蛋白质(β-amyloid precursor protein,β-APP)

β-APP检测目前被认为是法医和实验室环境中DAI检测的金标准，临床上可用于早期DAI的辅助诊断。通常情况下在机体中无法检测到存在于轴突中的β-APP，但在DAI中由于轴索的断裂，轴浆运输中断造成β-APP大量聚集，所以，可以通过免疫组织化学的方法检测到β-APP。研究发现β-APP695是β-APP的一个亚型，可以提供更敏感和更准确的诊断[11]。然而，在DAI发病后通过免疫组织化学检测β-APP可能会低估轴索损伤的范围。除此之外，要注意引起临床轴突代谢异常的疾病，如缺氧性脑损伤、阿尔茨海默病也存在β-APP，所以，必须充分考虑患者的病史，这将提高β-APP免疫组织化学检查诊断的准确性[12-13]。

2.3.2 血影蛋白-2(spectrin-II)亚基

DAI发生后大脑皮层、脑皮髓质连接处和胼胝体中可检测到钙蛋白酶降解产物(SBDP)的Spectrin-II亚基，主要包括SBDP-120和SBDP-150。大脑皮层和胼胝体中的SBDP-150、SBDP-120含量变化趋势类似[14]，说明发病后钙蛋白酶诱导的坏死是DAI发生的重要病理机制。然而，脑脊液中SBDP-150和SBDP-120水平变化趋势不同步，这可能是脑实质释放的SBDP必须通过细胞间液才能转运至脑脊液，而蛛网膜下腔受损的神经元释放的SBDP可直接释放进入脑实质[14-16]。因此，通过测量Spectrin-II亚基的表达量可以评估DAI的严重程度，判断其是否与局灶性或弥漫性功能障碍有关，同时也为预测DAI发生的病理机制提供了一定的判断依据。

2.3.3 神经丝

神经丝主要由轻链(NF-L)、中链(NF-M)以及重链(NF-H)构成。根据DAI的严重程度不同，NF-L、NF-M和NF-H肽的空间构型有所不同。在中度DAI中，轴突和微管蛋白显著减少。NF-H可在DAI发病后患者血清中检出，并从第6 h开始升高，在伤后第12 h和第48 h达到峰值，第7天降至正常水平[17-18]。NF-H 被认为是诊断DAI最敏感的标志物，而NF-L是诊断DAI特异度最高的标志物。

2.3.4 Tau蛋白

Tau蛋白是微管相关蛋白质中含量最高的蛋白质。DAI发病后，Tau蛋白被钙蛋白酶降解为C-Tau蛋白，可以在脑脊液中被大量检出。脑脊液中C-Tau蛋白的含量与DAI的严重程度呈负相关[19]。因此，检测脑脊液中的C-Tau蛋白含量可以评价轴索损伤的严重程度。研究表明,当患者脑脊液中C-Tau蛋白水平达到2.126 mg/mL，预测患者死亡准确率为100%，特异度为80%[20]。所以，此脑脊液中的C-Tau蛋白水平被认为是临床诊断DAI最合适的生化标志物之一。

2.3.5 髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)

MBP是中枢神经系统髓鞘的主要组成部分。由于血脑屏障的存在，大部分MBP释放到脑脊液中，只有极少量的MBP释放到血液中。DAI发生后血脑屏障通透性增大，血清中MBP含量增加，因此，MBP可作为评估中枢神经系统损伤程度的指标之一，测定血清中MBP水平有助于初步判断DAI的严重程度，客观评价DAI的进展和预后[21-22]。然而，目前检测血清MBP的灵敏度并不理想，并且MBP检测在临床环境中的应用受到限制，见表2。

3 DAI的治疗

3.1 轴索稳定药物

钙通道阻滞剂如尼莫地平可以预防或最大限度减少轴突的继发性损伤。研究表明,当β-APP的表达降低，钙调节神经磷酸酶(calcineurin,CaN)的活性将会受到抑制，可减轻轴突的损伤[23]。环孢素A(ciclosporin A,CsA)通过抑制钙调节神经磷酸酶，阻止Ca2+进入线粒体从而维持线粒体的通透性，消除线粒体的破坏和细胞肿胀来减轻轴突损伤，此外，CsA还可以拮抗钙介导的细胞骨架破坏来抵抗轴突损伤[24]。除此之外，王婷婷[25]研究发现生酮饮食能够诱导DAI大鼠的高酮体代谢，提高大鼠脑部能量供给，抑制轴索内线粒体的碎片化而增强线粒体融合，也保护髓鞘-轴索单元的完整性，从而稳定轴索。其他药物如他克莫司和SN-6均可提供相关的轴突保护并减少轴突损伤[26]，降低DAI致死率和致残率。

表2 弥漫性轴索诊断方法

3.2 微管稳定药物

微管稳定是治疗DAI的另一种手段。紫杉醇类药物(紫杉烷类)是典型的微管稳定药物，紫杉醇可能在限制轴突变性中产生影响[27]，在微管的二次解聚和减少轴突肿胀变性中起重要作用[28]。紫杉醇不易通过血脑屏障，若是大剂量静脉注射紫杉醇又会造成严重的不良反应，如周围神经病变[29]，因此，紫杉醇类药物在DAI应用上需合理，尽可能减少并发症的发生或者并发症带来的损伤。倘若DAI合并脊髓损伤，临床上可应用埃坡霉素D，它被证明对脊髓损伤有益，但没有证据表明它对脑损伤有益[30]。

3.3 改善认知和运动缺陷药物

虽然促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)可明显改善DAI小鼠运动缺陷和认知功能，并且能够保护受伤区域的轴突[31]，但是EPO又升高钙离子在轴突内的浓度[32]，促进早期DAI进展，从而加重脑损伤，限制其适用性。最近的一项RCT在使用EPO后，脑损伤半年后神经系统功能没有得到改善[33]，证实了这一结论。近些年来认为黄体酮可能会产生更好的学习、记忆、认知和运动功能，并可以减少轴突损伤[34]。然而，一项大型荟萃分析显示黄体酮在降低DAI病死率或不利结果方面并没有发挥作用[35]。

3.4 促进神经元再生治疗

生物桥理论即干细胞在神经元损伤两侧的区域之间形成生物桥连接，可以形成促进天然干细胞增殖和迁移的途径[36]。神经干细胞可以明显改善DAI预后，如运动能力和认知能力的恢复，胚胎干细胞的使用可能会改善DAI后的神经功能[37]。有研究表明,骨髓来源的干细胞在大鼠模型中显著改善大鼠的神经功能[38]。由于干细胞治疗更侧重于神经元再生和修复，因此，它可能在慢性修复阶段有价值，而在急性期效果不佳。

3.5 镁制剂

镁制剂在大多数的脑损伤动物模型中被证实有效，具有神经保护作用。关于镁制剂神经保护机制有以下观点：(1)镁制剂是一种非特异性钙离子电压敏感通道拮抗剂，可以结合谷氨酸受体，产生阻断作用；(2)镁制剂刺激内皮细胞合成前列腺素和前列环素，可以作用于血管内皮细胞扩张血管，对于调节脑部血流量发挥重要作用；(3)促进DAI后脑细胞能量代谢的恢复，有助于改善其认知功能，减少脑继发性损伤。但是镁制剂具有神经毒性，应采取个体化治疗，在服药期间应随时监测血清中Mg2+浓度以避免抑制神经-肌肉活动，当Mg2+浓度不足时，应及时补充Mg2+以维持正常的生理需要量。研究发现早期对DAI患者使用硫酸镁治疗虽不能改善患者出院时的GCS评分，但能明显改善患者3个月后GCS评分，因此，可以推测镁制剂可以改善患者的远期预后[39]。除此之外，早期进行腰大池持续引流联合静脉滴注硫酸镁对于治疗DAI有重要作用，早期行腰大池持续引流术能够快速降低颅内压，同时释放有害物质，加快脑脊液循环，从而降低蛛网膜下腔的粘连，在一定程度上能够延缓病情的进展，有利于改善患者预后，提高患者的生活质量和精神状态[40]。

3.6 光生物调节

使用红光或近红外光来刺激或再生组织被称为光生物调节。研究发现，波长为600 nm红光和波长在800～900 nm之间的近红外光能够穿透头皮和颅骨，并有可能改善受损脑组织的非正常细胞活动[41]。第一个使用光生物疗法治疗是在TBI小鼠模型上完成的，这些小鼠受到头部脑挫伤并接受808 nm近红外/红光的照射，4 h后受伤区域减少了90%[42]。

3.7 辅助治疗

3.7.1 高压氧

高压氧可以通过提高脑脊液和脑组织氧分压改善脑的缺血状态，并减少脑外伤后的炎症因子来抵抗脑损伤。除此之外，高压氧还可以通过降低自由基，维持细胞膜稳定性，促进神经元再生，从而恢复神经功能。研究发现早期高压氧治疗能促进神经元修复，晚期还可以促进毛细血管网的形成以及侧支循环的建立，从而增加脑干-网状激活系统供血的能力和建立新的轴突联系，明显缩短患者昏迷时间以及改善患者预后[43]。除此之外，有研究发现应用呼吸机辅助高压氧舱内超早期吸氧治疗DAI可以降低病死率并改善患者的预后[44]。 因此，当DAI患者病情稳定后可尽早行高压氧治疗以促进神经功能的恢复。

3.7.2 亚低温治疗

亚低温治疗通过降低神经元自身代谢，提高神经元对缺氧的耐受性，防止继发性脑损伤以及减少自由基的产生来维持血脑屏障的通透性，从而减轻细胞水肿。早期进行亚低温治疗能够明显降低继发性脑损害的风险，伤后72 h内及时行亚低温治疗效果更好，见表3。

表3 弥漫性轴索治疗方法

综上所述，对于出血性DAI的诊断，不管是否为少量出血，GRE-SWI敏感性极高，能够早期提示DAI的发生；而对于非出血性DAI、DTI和DTT的敏感性和特异性均优于其他方法，在生物标志物中，β-APP、神经丝和Tau蛋白在敏感性和特异性优于其他标志物，这也为DAI的标志物筛选提示新的思路。目前在DAI的治疗中，主要原则就是减少轴突损伤、调节脑血流量、改善认知功能以及促进神经功能的恢复。其中，钙通道阻滞剂如尼莫地平、紫杉醇、高压氧以及亚低温治疗在限制轴突变性起重要作用，而镁剂、EPO能够改善认知功能，但是这些药物在临床上的疗效不稳定，个体差异较大，目前多主张个体化治疗。尽管近些年来DAI的临床诊断方式和临床治疗方法得到了极大的丰富，但是对于DAI的早期诊断和治疗仍然没有统一的标准。因此，不仅需要进一步探索新的诊断方法和治疗手段，同样也需要对现有的方法加以综合利用。