程序性死亡受体-1抑制剂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌

郑秋香 赖佛宝 陈志勇

福建医科大学附属龙岩第一医院肿瘤内科，福建龙岩 364000

近年来，肺癌发病率呈逐年上升趋势，已成为危害人类健康的首要疾病。目前，临床将肺癌归纳为小细胞肺癌、非小细胞肺癌（non-small cell lungcancer，NSCLC），其中NSCLC 进展速度较为缓慢，属于较为常见的组织学类型，其发病率占肺癌的80%，且有早期发现率低、侵袭性较高的特点，因此大多数患者确诊时已处于疾病晚期，无法通过手术有效清除癌变组织［1-2］。针对NSCLC 晚期患者常用的治疗手段为化疗，通过控制疾病进展，延长患者生存时间，但当病情进展后患者耐受性降低，多数患者难以忍受再次化疗，并出现较多不良反应［3-4］。近年来随着研究的深入，发现免疫抑制在肿瘤进展中发挥着重要作用，故免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗在临床得到应用［5］。目前临床常见的ICIs包括程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制剂、程序性死亡因子配体-1（programmed death factor ligand-1，PD-L1）抑制剂两大类，已被大量的研究证实可改善晚期肺癌患者的预后［6］。本研究采用PD-1 抑制剂联合化疗治疗晚期NSCLC 患者，观察其疗效、生存率及不良反应。

1 研究对象与方法

1.1 一般资料

以区组随机化分组为分组依据，将福建医科大学附属龙岩第一医院2019 年2 月—2020 年2 月收治的90例晚期NSCLC 患者分为干预组与参照组各45 例。纳入标准：（1）经病理或细胞学检验确诊为NSCLC；（2）晚期伴有远处转移或邻近器官侵犯，无法手术治疗；（3）体力状况评分ECOG（eastern cooperative oncology group）标准为0 ～3 分，估计生存期至少3个月以上。排除标准：（1）有其他恶性肿瘤、肺栓塞或者深静脉血栓、精神疾病；（2）化疗期间方案调整；（3）无法测量病灶作为靶病灶；（4）肝肾功能、心电图、血常规检查异常；（5）无法按时接受疗效评价；（6）无法顺利完成试验，中途退出者。本研究通过福建省龙岩市第一医院伦理委员会批准（受理号：2018伦审科研第46号），经患者知情同意，且基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组晚期非小细胞肺癌患者一般资料对比

1.2 方法

参照组给予化疗，所需药物和计量包含：予以患者白蛋白紫杉醇（批号：国药准字H20183044；生产厂家：石药集团欧意药业有限公司；规格100 mg）260 mg/m2（用100 mL 生理盐水稀释后）静脉滴注，30 min 滴完，第1 天；顺铂（江苏豪森药业股份有限公 司，规 格：6 mL：30 mg；批 号：国 药 准 字H20040813）25 mg/m2静脉滴注，第1 ～3 天。21 d为1个治疗周期，共治疗2个周期。

干预组在上述基础上给予信达生物制药（苏州）有限公司提供的PD-1抑制剂信迪利单抗注射液（规格：10 mL∶100 mg；批号：国药准字S20180016）200 mg静脉滴注，每3周给药1次，两组均持续治疗2个疗程后评价。

1.3 观察指标

对比治疗前后两组细胞免疫指标，包括T 淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+百分比。检测方式：抽取患者外周静脉血2 mL，经离心处理后采用艾森生物（杭州）有限公司生产的NovoCyte D1040 型流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+值。CD3+参考值为60.8～75.4；CD4+参考值为29.4 ～45.8；CD8+参考值为

18.2 ～32.8。

对比治疗前后两组炎症因子水平，包括白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）与肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。采用酶联免疫吸附双抗体夹心法进行测定。IL-6参考值为56.37 ～150.33 ng/L；TNF-α参考值为20 ～400 ng/L。

评价两组总有效率：病灶消失、持续时长超出3 周为完全缓解（complete relief，CR）；病灶缩小、持续时长超出3 周为部分缓解（partial relief，PR）；病灶缩小、持续时长超出3 周为稳定（stable disease，SD）；病灶增大，甚至转移或者恶化为疾病进展（progress disease，PD）。总有效率= CR +PR［7］。

统计两组不良反应（骨髓抑制、白细胞降低、恶心呕吐）情况及一年生存率情况。

治疗前后进行两组生活质量（quality of life，QOL）评分，每项满分60 分，差为＜20 分，一般为20 ～50分，良好为51 ～60分［8］。

1.4 统计学处理

应用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。采用xˉ±s描述计量资料，两组间比较采用独立样本t检验；采用n（%）描述计数资料，两组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 两组晚期NSCLC患者疗效对比

干预组治疗总有效率为73.33%，明显高于参照组的53.33%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组晚期非小细胞肺癌患者疗效对比［n（%）］

2.2 两组晚期NSCLC患者治疗前后细胞免疫指标比较

治疗前两组细胞免疫指标基本一致，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后干预组CD3+、CD4+均高于参照组，CD8+低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组晚期非小细胞肺癌患者治疗前后细胞免疫指标比较（n=45，%）

2.3 两组晚期NSCLC患者治疗前后炎症因子水平比较

治疗前两组炎症因子水平基本一致，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后干预组均低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组晚期非小细胞肺癌患者治疗前后炎症因子水平比较（n=45）

2.4 两组晚期NSCLC患者不良反应比较

干预组不良反应发生率为44.44%，与参照组（48.88%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；干预组一年生存率为60.00%，显著高于参照组的37.78%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组晚期非小细胞肺癌患者不良反应发生率和一年生存率比较［n=45］

2.5 两组晚期NSCLC患者QOL评分比较

治疗前两组QOL 评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后干预组评分均高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组晚期非小细胞肺癌患者QOL评分比较（n=45，分）

3 讨 论

NSCLC是常见的肺癌类型，由于其发病率及死亡率均较高，严重威胁患者的生命健康，早期疾病症状特异性低，易出现误诊或漏诊，因此大多数患者确诊时已处于疾病晚期，无法通过手术治疗彻底清除肿瘤组织［9-10］。

研究发现，晚期NSCLC 患者生存期有限，五年生存率不超过5%［11］。治疗NSCLC采取的化疗方案主要是通过破坏细胞结构、阻断肿瘤细胞增殖、加快细胞凋亡等途径来抑制肿瘤病灶的生长，该治疗的切入点比较单一［12-13］，虽然能够起到一定的治疗效果，但是对于疾病症状的缓解和改善效果不佳，大多治疗后仅能够维持稳定的状态。另外长期大剂量化疗还会导致很多不良反应发生，出现耐药性，影响治疗效果，因此急需寻找一种更为有效的治疗措施，使患者免疫功能得到有效的改善［14-15］。近年来，PD-1 抑制剂在肺癌的临床治疗中得到应用，成为晚期肺癌的一种新型治疗方法，在改善肺癌患者预后方面有着显著效果［16］。PD-1 于1992 年由日本学者发现，属于跨膜糖蛋白的一种，是激活型T 细胞的表面受体，能够向激活型的T 细胞发送抑制信号［17］。发生恶性肿瘤后效应性T细胞出现失能和衰老等改变，继而失去正常免疫应答功能，产生免疫逃逸。PD-1抑制剂通过阻断PD-1与配体的结合，继而阻断负向调控信号的发送，唤醒和增强机体的免疫应答［18］。本研究显示：干预组治疗总有效率明显高于参照组；治疗后干预组CD3+、CD4+均高于参照组，CD8+低于参照组；治疗后炎症因子干预组均低于参照组；干预组不良反应发生率与参照组比较差异无统计学意义；干预组一年生存率为60.00%，显著高于参照组的37.78%；治疗后干预组QOL评分均高于参照组。分析原因：随着诸多免疫抑制药物的研发，使得NSCLC的免疫治疗方面有了新的探究方向；此类药物具有不良反应轻、耐受性佳等优点，在恶性肿瘤的治疗中已广泛普及，其中PD-1 在肿瘤的进展与逃逸中均起到至关重要的作用，其能经由PD-1依赖与非依赖机制促使肿瘤T细胞死亡，同时根据PD-1 的依赖机制抑制细胞增殖，其次能促使肿瘤细胞生成免疫逃逸反应［19］；PD-1能破坏肿瘤细胞的免疫抑制现象，并充分起到杀伤细胞的效果，将白蛋白结合型紫杉醇与PD-1单抗治疗运用于NSCLC 中，不仅可有效调节细胞免疫能力、改善炎症因子水平，还能取得比常规治疗更佳的治疗效果，利于抑制病情的进展［20］。

综上所述，应用PD-1抑制剂联合化疗可显著提高晚期NSCLC 患者免疫能力，降低炎症因子水平，且不良反应少、安全性高、生活质量提升显著，疗效确切，值得推广应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突