口服给药片剂精准分包方法的比较研究

闫雨婷

南京医科大学第一附属医院药学部，江苏南京 210029

口服给药片剂在体内的药代动力学参数受患者自身多种因素耦合作用，呈现显著个体化差异[1-2]。随着个体化用药的发展，市售片剂药物规格已无法满足全部患者的临床需求[3-4]。我国不同医院内需分剂量调配的片剂药物所占比例在10%～45%内不等[5-6]，临床实际应用中往往需要对现有最小规格片剂药物进行临时分包调配[7]。近年来各大医院通过对全自动口服药分包机的广泛应用，大大提高了整片药物分包的效率与准确率[8-9]，然而，如遇分包剂量为1/2 片、1/3 片、1/6 片等非整数片医嘱，则需药师进行人工分包。目前药师主要依据药片表面刻痕手工掰分、刀片或剪刀切割、分药器等方法进行非整数药片的分包，不同药片粘度、硬度、厚度不尽相同，分包过程中极易产生药物粉末或碎片而使剂量不均[10]。本研究通过对2019 年3—6 月南京医科大学第一附属医院及江苏省人民医院妇幼分院住院药房290 698 条片剂医嘱数据进行统计，对11 种口服给药片剂分包方法剂量准确性进行比较，以期保证患者临床口服用药合理性及安全性，提供更优质的药学服务。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究依据住院药房共290 698 条片剂医嘱数据，选取临床分包频率较高且药效受剂量影响较大的11 种药品为样本。通过查阅药品说明书及相关用药指南，在临床分包频率较高的药品中选取强调个体化给药或指出需酌情调节剂量的药品为样本。11 种口服给药片剂样本基于药品基本参数不同而选用不同分包方法，但每种分包方法下均提供30 片完整药片供研究。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①所选药品样本均属于江苏省集中招标采购药物；②所选药品样本为南京医科大学第一附属医院及江苏省人民医院妇幼分院住院药房在用药品；③所选药品为住院患者分包频率较高的药品；④所选药品为说明书或用药指南强调需个体化给药或酌情调节剂量的药品。

排除标准：①即将被国家集采药品替换的药品；②说明书或用药指南未强调需个体化给药的药品。

1.3 材料

电子天秤（型号：BP-211D）；游标卡尺（型号：DL90150）；小刀（型号：N2254）；剪刀（型号：6009）；分药器（型号：G73314）。药品样本为南京医科大学第一附属医院及江苏省人民医院妇幼分院住院药房11 种临床使用率高且药效受剂量准确性影响较大的药品。见表1。

表1 11 种临床使用率高且药效受剂量准确性影响较大的药品样本

1.4 方法

1.4.1 药品样本基本参数测定 应用游标卡尺、电子天秤对本研究所选取的药品样本进行直径、厚度、片重的测定，每种药品应随机抽取至少10 片，最终结果取均值。记录每种药品形状、是否有刻痕、表面光滑程度等基本性状。

1.4.2 口服给药片剂分包方法 口服给药片剂常见分包医嘱为1/2 片和1/4 片。分包片数为1/2 片时，以刀片切割法分包地高辛片为例，随机抽取30 片完整地高辛片，药师应用刀片将30 片完整地高辛片切割成60 个半片，随机抽取10 个半片进行片重的精密称定，计算10 个半片的平均重量后评价是否达标。若不符合评价标准，则应再在剩余50 个半片中随机抽取20 个半片进行称重。分包片数为1/4 片时应先将整片药片分成1/2 片后再进行同样的操作。若分包片数低于1/4 片可选择磨粉分包法进行分包检验。

药师在分包前应进行分药器、剪刀、刀片等工具规范化操作培训，确保熟练应用且操作流程统一化、标准化，避免产生人工误差。掰分刻痕片时应将药片置入干净分包袋中，双手拇指和食指分别于刻线两边隔袋固定药片，拇指指甲固定于刻线中心位置后向内或外进行掰分。刀片切割法中，药片应置于干净且防滑的台面上，一手食指与中指指尖扣于药片直径，另一手使用小刀沿药片直径垂直切下。剪刀分片时应用一手拇指与食指将药片固定，后另一手用剪刀沿直径将药片剪成两半。分药器分片时将药片沿中线位置与刀片对准后，关闭盒盖进行分片。磨粉分包法中应将药片置入干净分包袋中，使用研杵将药片粉碎在袋中后进行称重分包。所有分包过程中药师应穿戴干净无污染的一次性帽子及无粉乳胶手套，刀片、剪刀及分药器在使用前后均需用酒精擦拭消毒。

1.5 观察指标

统计不同分包方法下分剂量药片分包重量结果，并进行达标评价。

参照9.0 版《欧洲药典》分剂量药片评价方法[11]，随机称取分包后的10 个分剂量药片重量，计算10 个分剂量药片平均重量，超出平均重量±15%的分剂量药片数量为a，超出平均重量±25%的分剂量药片数量为b。若a≤1 且b=0，则达标；若a≥3 或b≥1，则未达标；若a=2或a=3 且b=0 时应再随机称取20 个分剂量药片重量，该情况下，30 个分剂量药片中a≤3 且b=0，则达标。

1.6 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以（）表示，计数资料以频数表示，以P＜5 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 药品样本基本参数

11 种样本药物中仅华法林钠片、酒石酸美托洛尔片、富马酸比索洛尔片和酒石酸唑吡坦片四种药物表面有刻痕，可进行手工掰分法分包检测；地高辛片和华法林钠片体积较小，实际操作中片数小于1/4 片时仅可应用磨粉分包法检测。见表2。

表2 11 种药品样本的基本参数

2.2 分包重量结果

分包片数为1/2 片时，分药器法分包后的实际片重最接近理论片重，其次为刀片切割法，剪刀法误差最大；刻痕药品经手工、刀片、剪刀及分药器法分包后的实际片重均与理论片重接近。分包片数为1/4 片时，所有分包方法下的实际片重与理论片重均存在较大误差。分包片数小于1/4 片时，磨粉分包后的实际片重与理论片重接近。见表3。

表3 11 种药品样本的分包重量结果

2.3 分包药片重量差异限度超出平均重量±15%和超出平均重量±25%的片数

1/2 片分包过程中，分药器分包方法下共有6 种药品样本可达标；刀片切割分包方法下共有5 种药品样本可达标；剪刀分包方法下有3 种药品样本可达标。刻痕片的1/2 片分包过程中，除华法林钠片的手工掰分分包法、酒石酸美托洛尔片的剪刀分包法下药品样品不达标，其他分包法下药品样本均可达标。1/4 片分包过程中，所有分包方法均不能达标。见表4。

表4 11 种药品样本分包药片重量差异限度超出平均重量±15%和超出平均重量±25%的片数

3 讨论

3.1 分剂量药片合法性探讨

本研究通过对分包药片进行统计分析发现，许多药物的说明书未表明可分剂量使用，将片剂药物进行临时分剂量调配属于药品未注册用法（off-label use）[12]。我国目前尚未有关于分剂量片剂的明确法律法规，而美国药典及欧洲药典均对分剂量药片进行了剂量单位一致性的限定[13-14]。近年来，口服分剂量药片的应用得到了越来越多临床专家的关注。2017 年度重大新药创制科技重大专项指南中专设了儿童用药品种及关键技术研发内容，旨在切实解决儿科临床用药痛点[15]。目前，北京儿童医院主导开发的改良型制剂巯嘌呤微片已完成临床前研究，该微片制剂的研发可实现不同年龄段儿童的小剂量给药[16]。在国家政策的支持下，儿童新型制剂的研发已成为当下热点[17]。临时调配的分包药片的安全性、稳定性存在着一定风险，但在新型制剂成功研发之前，其在满足患者个体化用药需求方面存在着更为重要的积极作用。在实际应用中，临床人员更应综合考虑口服药片的工艺制备过程、药效、稳定性等因素，为患者提供安全有效的药学服务。

3.2 固体药物液体化分剂量现状

目前，部分国内外研究团队通过将固体药物液体化制成混悬液后给药，以进一步提高分包药片剂量精确性[18-19]。儿科患者临床应用中，医生常需根据患儿身高、年龄、体质量、体表面积等综合因素计算口服给药剂量，新生儿剂量甚至可为成人剂量的几十分之一[20-21]。通过实验可知，磨粉分包法可较准确地将药品均分10 份，但若需更小剂量则无法保证剂量精确性。将固体药物液体化后分剂量不仅可提高剂量精确性，更便于患儿服用。研究表明，不含防腐剂的临时调配药物水溶液可在0～4℃下，密闭、避光容器中保存14 d[22]。由于目前临床上很多口服药片水溶性较差，不少研究者尝试制备加入助悬剂、稳定剂、防腐剂等辅料的临时配制混悬液以增加其保存周期[23-24]。实际应用中，固体药物液体化分剂量法并不单单用于儿科患者，同样适用于老年患者或鼻饲给药患者，具有较大的实用意义。

3.3 分剂量药片剂量精确性对用药安全性影响

由美康医药软件研究开发有限公司和国家食品药品监督管理局药品审评中心合作编写的《MCDEX 药物临床信息参考》[25]中指出，美托洛尔、多巴丝肼、左甲状腺素钠、地高辛、华法林和单硝酸异山梨酯缓释片等药物的给药说明均强调个体化给药，临床上常需对这些药物进行分剂量给药。以地高辛为例，其治疗剂量与中毒剂量相差较小，细微药量的增加或减少均可能会引起较严重的不良反应[26-27]。实际治疗过程中地高辛往往需与多种药物联用，其中螺内酯、硝苯地平、卡托普利等药物均可使地高辛血药浓度升高。临床上常有患者仅需服用常规地高辛片十分之一甚至更低的剂量，无法准确对地高辛片分剂量往往是影响患者用药安全性的重要影响因素。国家可颁布相应政策，鼓励药企生产多规格药品，研发便于分剂量的剂型，如增加片剂表面刻痕线等方式，从根本上降低用药风险。本研究存在样本量较少等不足之处，但对现有片剂精准分包方法进行了全面的比较研究，旨在提高片剂用药剂量精确性，保障患者用药安全。

综上所述，分包片数为1/2 片时，刻痕片可优先依据刻痕选择刀片切割法和分药器法分包，无刻痕片可优先选择分药器法分包；分包片数不超过1/4 片时，可优先选择磨粉分包法分包。本研究通过对口服给药片剂的不同分包方法进行了剂量准确性比较，针对不同类型口服给药片剂，筛选出符合重量差异限的最适宜分包方法。为临床实际应用提供了参考。