脂肝汤加减联合穴位刺激类疗法治疗代谢相关脂肪性肝病的临床研究

张思容 李栋鹏 程伟慧 许英铭

作者单位：529500 广州中医药大学附属阳江市中医医院

国际脂肪肝专家小组于2020 年4 月发表共识[1]，将“非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)”正式更替为“代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)”。结合数据显示，目前我国MAFLD的患病率已超过全球水平[2]，MAFLD的发病情况不容乐观。MAFLD属于慢性肝病，病理特征为肝细胞脂肪过量堆积，该症既合并多种代谢紊乱，同时会导致肝脏纤维化、炎性反应，甚至可能会导致恶性肿瘤的发生。随着肥胖和代谢综合征的盛行，MAFLD已然成为世界第一大肝脏疾病，给人类健康、社会和经济方面带来了沉重负担，成为全球性严重公共健康问题之一。中医学将MAFLD归属于“胁痛”“肝癖”“积聚”等范畴[3]，发病诱因为机体受到湿邪等侵袭，加之患者嗜食肥甘、酒食不节等不良生活习惯，导致肝失疏泄、脾失健运，故而出现气机郁滞，内生痰浊，血脉瘀滞，气、浊、血、痰间互相搏结进而发病。本次研究中采用中药汤剂脂肝汤辨证加减联合穴位刺激类疗法治疗MAFLD，并取得了良好的临床疗效，这将为MAFLD的临床诊治提供重要的临床依据，研究成果如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 从2021年8月至2022年2月时间段内抽取在广州中医药大学附属阳江市中医医院消化科门诊诊疗的MAFLD患者100例，按照随机数字表划分为两组，对照组、治疗组各50例。对照组女20例，男30例；年龄20～65岁，平均年龄(37.22±12.58)岁；病程1.5～18年，平均病程(6.73±4.78)年。治疗组女23例，男27例；年龄18～62岁，平均年龄(38.14±14.62)岁；病程0.5 ～13 年，平均病程(5.16±3.57)年。比较两组平均年龄及病程等资料，差异无统计学意义(P＞0.05)，可进行比较。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：符合国际专家小组在2020年发布的《代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介》[1]诊断MAFLD的相关标准，诊断标准是在肝脏脂肪积聚基础上病变组织学、医学影像及血生化指标检查的证据，并合并2型糖尿病、超重/肥胖、代谢功能障碍3项条件之一。中医诊断标准：符合消化系统疾病专业委员会在2017年公布的《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见》[4]及“十一五”国家中医药管理局中医肝病协作组诊断为“肝癖”的患者。辨证分型有：①湿浊内停证。主症：右胁肋胀满。次症：形体肥胖；周身困重；倦怠等。舌脉：舌淡红，苔白腻，脉弦滑。②肝郁脾虚证。主症：右胁肋胀满或走窜作痛，每因烦恼郁怒诱发。次症：腹胀,，便溏，腹痛欲泻，乏力等。舌脉：舌淡边有齿痕，苔薄白或腻，脉弦或弦细。③湿热蕴结证。主症：右胁肋胀痛。次症：恶心，呕吐，黄疸，胸脘痞满等。舌脉：舌质红，苔黄腻；脉濡数或滑数。④痰瘀互结证。主症：右胁下痞块或右胁肋刺痛。次症：胸脘痞闷，面色晦暗等。舌脉：舌淡暗有瘀斑，苔腻，脉弦滑或涩。⑤脾肾两虚证。主症：右胁下隐痛。次症：腰膝酸软，夜尿频多，大便溏泻等。舌脉：苔白，舌淡，脉沉且弱。证候诊断：1项主症＋2项次症，同时参考舌脉，方可诊断。

1.3 选取标准 纳入标准：西医诊断标准与中医诊断标准均符合；年龄范围18～65岁；病程＞6个月；纳入前2周内未进行同类药物治疗；自愿接受治疗者；签署相关知情同意书者。排除标准：不符合上述疾病诊断标准的患者；自身过敏体质者；慢性病毒性或酒精性或药物性肝病、肝硬化、肝衰竭及其他原因引起肝功能异常者；年龄小于18岁或大于65岁；某些特殊人群，合并有心脑肾及造血系统等严重原发病患者；妊娠、哺乳期、精神疾病患者等。

1.4 脱落标准 检查与治疗自行中断者；研究期间服用其他影响疗效的相关药物；因其他疾病住院治疗者。

2 方法

2.1 治疗方法 基础治疗：入院后叮嘱患者控制自身体质量，规律作息，饮食调整为低脂饮食，并制定运动锻炼方案。

治疗组：按中医辨证分型湿浊内停证、肝郁脾虚证、湿热蕴结证、痰瘀互结证等给予中药汤剂脂肝汤辨证加减；基础药物组成：茵陈蒿20 g，白术15 g，泽泻15 g，茯苓15 g，麸炒枳壳15 g，陈皮12 g，枸杞子15 g，木瓜15 g，板蓝根15 g，虎杖15 g，荷叶10 g，净山楂15 g。1剂/d，水煎分2次早晚餐后1 h温服，疗程为12周。联合穴位刺激类疗法：根据患者具体情况，选取适宜刺激穴位的中医外治疗法，如穴位贴敷、穴位埋线、针刺疗法、穴位注射及耳穴压豆等。隔日1次，疗程为12周。对照组：口服给药多烯磷脂酰胆碱胶囊[易善复，赛诺菲(北京)制药有限公司，国药准字H20059010，228 mg/粒]2粒/次，3次/d及瑞舒伐他汀钙片(可定，阿斯利康制药有限公司，国药准字20120J006，10 mg/粒)1粒/次，1次/d，持续给药12周。

2.2 观察指标及评价标准

2.2.1 中医临床证候积分 治疗前后参照2002年卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》的症状分级量化积分表[5]，记录胁肋疼痛、倦怠乏力、腹胀脘闷、神疲懒言、纳差、恶心呕吐、便溏症状积分和总积分。疗效判定标准：症状或体征消失，证候积分降低≥95%判定为痊愈；症状或体征显著缓解，证候积分降低≥70%判定为显效；症状或体征有所改善，且证候积分降低≥30%判定为有效；症状或体征无改善迹象或加重，证候积分降低＜30%判定为无效。总有效率＝(痊愈＋显效＋有效)例数/总例数×100%。

2.2.2 肝功酶学指标 谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)及碱性磷酸酶(ALP)。

2.2.3 血脂代谢指标 三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)。

2.2.4 肝组织脂肪样病变程度指标 肝脏脂肪含量测定Fibroscan可对肝脏脂肪含量进行测量，以受控衰减参数(CAP)值为参考，正常肝脏：CAP＜238相当于脂肪含量≤10%；轻度脂肪肝：238≤CAP＜259相当于脂肪含量11%～33%；中度脂肪肝：259≤CAP＜292相当于脂肪含量34%～66%；重度脂肪肝：CAP≥292相当于脂肪含量≥67%。

2.3 统计学方法 在计算机上运用SPSS 26.0软件处理数据，等级资料采用秩和检验，计量资料以均数±标准差(±s)表示，行t检验，计数资料以率[n(%)]表示，行X2检验，检验水准α＝0.05。

3 研究结果

研究过程中对照组脱落3例，均因服用其他影响疗效的相关药物而脱落；治疗组脱落5例，其中2例因其他疾病住院治疗而脱落，3例因自行中断检查与治疗而脱落。最终对照组纳入47例，治疗组纳入45例。

3.1 两组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前两组各中医证候积分及总分组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。较治疗前，治疗组各中医证候积分及总分在治疗12周后均显著降低(P＜0.05)；对照组治疗12周后纳差积分及总积分均较治疗前显著降低(P＜0.05)，而胁肋疼痛、倦怠乏力、腹胀脘闷、神疲懒言、恶心呕吐及便溏等积分组内比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗12周后治疗组胁肋疼痛、倦怠乏力、神疲懒言、恶心呕吐、便溏积分及总分均低于对照组(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位：分

表1 两组患者治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位：分

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

例数 胁肋疼痛 倦怠乏力 腹胀脘闷 神疲懒言治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 50 45 1.58±0.84 0.44±0.55**△ 1.60±0.90 0.67±0.56**△△ 1.52±0.89 0.62±0.65* 1.70±0.84 0.83±0.58**△△对照组 50 47 1.66±0.89 1.30±0.81 1.54±1.03 1.11±0.91 1.56±0.91 1.13±0.77 1.54±0.91 1.40±0.77 t值 0.462 5.924 -0.309 2.761 0.223 3.397 -0.915 4.090 P值 0.561 0.034 0.178 0.009 0.815 0.590 0.518 0.006组别例数 纳差 恶心呕吐 便溏 总积分组别治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 50 45 1.36±0.83 0.76±0.61* 1.50±0.79 0.62±0.49**△ 1.36±0.90 0.44±0.50**△ 10.62±2.84 4.38±1.84**△对照组 50 47 1.28±0.81 1.06±0.64* 1.40±0.78 1.30±0.72 1.12±0.77 1.34±0.70 10.10±3.25 8.64±2.44*t值 -0.489 2.366 -0.636 5.239 -1.432 7.024 -0.851 9.418 P值 0.691 0.439 0.918 0.018 0.099 0.036 0.221 0.049

3.2 两组患者疗效比较 治疗前两组各中医证候积分及总分组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗12周后，治疗组疗效总有效率86.67%高于对照组疗效总有效率65.96%(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者疗效比较[n(%)]

3.3 两组患者治疗前后肝功酶学指标比较 治疗前两组肝功酶学指标组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组肝功酶学指标ALT、AST、GGT及ALP水平组内比较，治疗12周后较治疗前显著降低(P＜0.01)。治疗12周后治疗组肝功酶学指标ALT、AST及GGT水平低于对照组(P＜0.05)，而肝功酶学指标ALP水平组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功酶学指标比较(±s) 单位：U/L

表3 两组患者治疗前后肝功酶学指标比较(±s) 单位：U/L

注：ALT＝谷丙转氨酶，AST＝谷草转氨酶，GGT＝谷氨酰转肽酶，ALP＝碱性磷酸酶；与本组治疗前比较，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

例数 ALT AST组别 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 50 45 270.80±210.16 126.99±86.59**△△ 199.35±162.68 94.11±61.08**△对照组 50 47 290.48±221.69 176.23±131.07** 200.76±159.69 128.17±94.94**t值 0.455 2.116 0.044 2.036 P值 0.449 0.001 0.971 0.017组别例数 GGT ALP治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 50 45 206.06±157.53 99.95±63.71**△ 208.69±128.87 120.89±56.17**对照组 50 47 199.79±160.74 130.90±102.40** 215.33±146.92 130.14±83.22**t值 -0.197 1.731 0.240 0.622 P值 0.893 0.025 0.319 0.074

3.4 两组患者治疗前后血脂代谢指标比较 治疗前两组血脂代谢指标组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组血脂代谢指标TG、TC水平组内比较，治疗12周后较治疗前显著降低(P＜0.05)。两组治疗12周后比较，治疗组TG、TC均较对照组降低更明显(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后血脂代谢指标比较(±s) 单位：mmol/L

表4 两组患者治疗前后血脂代谢指标比较(±s) 单位：mmol/L

注：TG＝三酰甘油，TC＝总胆固醇；与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

?组别 例数 TG TC治疗前 治疗后50 45治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 2.87±1.20 1.42±0.56**△△ 9.11±1.97 6.29±1.36*△对照组 50 47 2.30±1.54 1.76±1.08* 8.41±2.51 6.40±1.79*t值 -2.075 1.870 -1.553 0.315 P值 0.094 0.001 0.051 0.022

3.5 两组患者治疗前后肝组织脂肪样病变程度指标比较 治疗前两组肝组织脂肪样病变程度指标CAP值组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者治疗12周后肝组织脂肪样病变程度指标CAP值较治疗前明显降低(P＜0.01)。两组治疗12周后比较，治疗组肝组织脂肪样病变程度指标CAP值较对照组降低更明显(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后肝组织脂肪样病变程度指标比较(±s)单位：dB/m

表5 两组患者治疗前后肝组织脂肪样病变程度指标比较(±s)单位：dB/m

注：CAP ＝Fibroscan 受控衰减参数；与本组治疗前比较，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

组别 例数 CAP治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 50 45 300.14±59.56 242.77±21.91**对照组 50 47 305.50±65.88 268.70±38.44**△t值 0.427 3.332 P值 0.678 0.007

4 讨论

MAFLD的患病率呈急剧上升趋势，已严重影响人类健康。MAFLD发病具体机制尚未明确，伴随临床对MAFLD具体发病机制研究的深入，观察到在MAFLD病变中炎性反应可能起到驱动作用，机体遭受一定刺激后释放炎性因子入血，致使肝脏出现损伤、纤维化或炎症[6]。研究报道，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)在成熟后会将pro-IL-18、pro-IL-1β两种白介素前体转变为炎性因子，从而加剧肝脏炎性反应，增加MAFLD发病的风险及病情进展程度[7]。通常情况下患者MAFLD发作时症状轻微且少，如若未能及早发现并实施诊断性干预，病情会进展，导致出现严重的肝纤维化与肝硬化[8]。脂肪肝不仅可进展为肝硬化，还可能引起如心脑血管、肾脏、内分泌、妇科等多种疾病[9]。相关文献报道，脂肪肝发作的独立危险因素之一为肥胖，相比于全身肥胖，腹型肥胖诱导脂肪肝发病的危险性更高，且腹型肥胖与高TG血症间交互会增加脂肪肝发病的风险性[10]。部分研究报道UDCA既能降低肝脂肪含量，改善脂质代谢，又可促胆汁酸代谢，加速肝功能的改善[11]。但对于MAFLD患者而言，基础治疗方案仍为调整饮食结构与不良生活方式，以降低肝脏中脂肪含量，减弱脂肪性肝炎与纤维化，并通过剂量依赖的方案改善病情[12]。当前MAFLD最新指南中强调MAFLD一线治疗的方案，仍为调整饮食，减重以及必要的有氧运动干预[11]，尚无治疗MAFLD的特效药物。

祖国医学中对MAFLD没有明确的记载，结合症状等特点可将MAFLD归纳为中医“肝癖”“胁痛”“积聚”等范畴之中[3]。MAFLD乃为本虚标实之病，病位在于“肝”，且肝脏会对脾肾等脏腑造成影响，病因主要为先天不足、久病体虚、情志失调、饮食不节等，病机关键为痰、湿、瘀[13-14]。2017年NAFLD中西医结合诊疗指南[4]将NAFLD分为四个证型，即湿热蕴结、肝郁脾虚、痰瘀互结、痰浊内阻，均可通过辨证施治的方案治疗。目前尚未有特异性治疗MAFLD的药物，已有研究表明[14]，中药在脂肪肝治疗方面具有显著优势，其安全性高、针对性强、疗效显著，多数中医专家以中药经典方剂或者自拟方剂可治疗该症，且在治疗原则上强调辨证、辨病相结合，并重视分期与对症治疗，取得较满意的临床疗效。

针对目前国内外研究现状，以往国内外绝大多数研究均集中于以比较单纯的西药或中药治疗脂肪性肝病为主，而经临床观察发现，以中医传统煎剂联合穴位刺激类疗法治疗MAFLD亦能取得良好的临床疗效，中医传统煎剂联合穴位刺激类疗法从辨证论治及整体观念出发，治疗优势为多环节、多途径及多靶点，且疗效显著、安全性高，在临床被广泛应用[15]。目前临床常用的穴位刺激类疗法有针刺疗法、穴位埋线、穴位注射、穴位贴敷及耳穴压豆等，上述均为中医穴位刺激疗法，在此基础上配合中医的传统汤药能发挥协同作用，既能刺激穴位刺激，又可以中药内服方式促疾病康复，通过现代医学与药理以及中药性味归经对中医“证”与“症”的治疗进一步完善。本次研究中采用中医传统煎剂脂肝汤辨证加减，基础药物组成中茵陈蒿清利肝经湿热，能驱邪外出，可改善胆汁酸代谢，促进脂肪代谢，减少脂肪新生；泽泻利水渗湿泻火，可抑制脂质合成并改善肝功能；板蓝根、虎杖、荷叶可清热解毒，升清降浊，调节脂质代谢；白术健脾益气、燥湿利水，茯苓利水渗湿、健脾宁心，麸炒枳壳破气消积，行气宽中，陈皮理气健脾、燥湿化痰，木瓜化湿和胃，净山楂行肝经之瘀、消食健胃，协同益气健脾、和胃化湿、行气消瘀之功，可抗氧化、提高肝细胞代谢能力，降低血糖和脂质水平，并在一定程度上阻止脂肪在肝组织中积累；枸杞子可引诸药入肝血以滋肾补肝；诸药合用，共奏清热利湿解毒、健脾和胃、行气消瘀以改善肝功能、促进肝脏脂肪代谢，减少肝细胞脂肪集聚之效。穴位刺激类疗法通过肌肤腠理深入经络脏腑，从而调节病变的脏腑及整体机能。该症通过辨证取穴，其中取穴以胃、脾、肝、胆、肾及膀等为主，将三阴交、肝俞、丰隆、太冲、足三里、阴陵泉等作为主穴。其中肝俞为肝之背腧穴，三阴交属足太阴脾经穴，又被称之为三阴经交会穴，而太冲是足厥阴肝经原穴，取之皆可协同治疗与其相应的肝脏疾患。“多食肥甘，易生痰湿”，研究发现痰湿是MAFLD发病的病理性因素之一，丰隆配合阴陵泉能协同发挥祛湿、祛痰之效，方可杜绝生痰之源，足三里属足阳明胃经合穴，以针刺之能起到疏通经络、调理中焦的作用，上述穴位刺激后共奏扶正祛邪之效。故脂肝汤加减联合穴位刺激类疗法治疗MAFLD体现了其清热利湿、健脾和中、行气消瘀、调理中焦、疏通经络的整体观念及辨证论治的学术思想。

本研究表明，经治疗12周后，治疗组各中医症状均较治疗前显著改善，对照组纳差症状较治疗前也明显改善，且相比于对照组，治疗组胁肋疼痛、倦怠乏力、神疲懒言、恶心呕吐及便溏症状均显著改善，治疗组疗效优于对照组。治疗12周后，两组肝功酶学指标ALT、AST、GGT及ALP均较治疗前显著好转；治疗12周后，治疗组ALT、AST及GGT较对照组改善更明显。两组患者治疗12周后血脂代谢指标TG、TC均较治疗前显著降低，且治疗组TG、TC均较对照组降低更为明显。两组患者治疗12周后肝组织脂肪样病变程度指标Fibroscan CAP值较治疗前明显降低，而治疗组CAP值较对照组降低更显著。

综上所述，提示脂肝汤加减联合穴位刺激类疗法治疗MAFLD疗效肯定，不仅可缓解患者临床症状，还可改善脂质代谢功能，降低肝组织脂肪样病变程度，促进肝细胞功能恢复，从而提升疗效，且临床疗效更优于单纯口服西药治疗，并给患者带来良好的社会及经济效益。