维得利珠单抗治疗炎症性肠病的临床疗效分析

刘思雪 钟娃 林 夏忠胜 钟英强

炎症性肠病（IBD）是一种病因不明的，可能涉及遗传易感、免疫异常、肠道微生态、环境因素等复杂病因的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）和中间型结肠炎。IBD 为国际公认的难治性疾病之一，近年来，随着生物制剂研发的不断进展，其临床疗效明显提高，生物制剂在IBD 治疗中的地位越来越高，合并高危因素的患者，包括UC 和CD 患者，均已被国内外指南推荐优先选择生物制剂治疗［1-5］。目前在中国被批准用于治疗IBD 的生物制剂共4 种，包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗和维得利珠单抗（VDZ）。VDZ 是其中唯一一种肠道选择性的单克隆抗体，可特异性结合整合素α4β7，抑制T 淋巴细胞迁移到肠道，从而抑制肠道炎症反应。

VDZ 于2014 年在美国获批上市，2020 年3 月在中国获批上市，用于对传统治疗或TNF-α 抑制剂应答不充分、失应答或不耐受的中至重度活动性UC 和CD 成年患者。VDZ 于2020 年11 月进入中山大学孙逸仙纪念医院开始使用，2020 年12 月被纳入国家基本医疗保险药品目录。本文统计分析了2020 年11 月至2022 年2 月中山大学孙逸仙纪念医院使用VDZ 治疗的病例，以此来探讨VDZ的临床治疗效果。

对象与方法

一、研究对象

统计2020 年11 月至2022 年2 月中山大学孙逸仙纪念医院收治的使用VDZ 治疗的IBD 患者共29 例，包括UC 21 例、CD 8 例。纳入标准：年龄＞18 岁，符合文献［1］《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年·北京）》中UC 及CD 诊断标准，因疾病活动而初次使用VDZ 治疗，按要求定期治疗及复查随访。排除标准：IBD 诊断存疑，VDZ 治疗前基线资料不全，未按要求治疗及复查随访。

二、研究方法

治疗方案：VDZ 治疗分为诱导缓解期和维持缓解期，诱导缓解期为第0、2、6 周给予维得利珠单抗300 mg 静脉滴注，维持缓解期为此后每8周或每4 周用药一次（300 mg 静脉滴注）。评估指标：从临床症状、内镜表现两方面进行疗效评估，详见下文。评估节点：患者接受VDZ 治疗前首次评价作为基线；3～4 次VDZ 治疗后第二次评价（28例患者为每8 周一次维持治疗，其中有的患者3次治疗后第14 周评价，有的患者4 次治疗后第22周评价；1 例患者为每4 周一次维持治疗，4 次治疗后第14 周评价）以评估诱导缓解的效果；8 次治疗后第三次评价（每8 周一次维持治疗者为第54 周，每4 周一次维持治疗者为第30 周）以评估临床缓解率及内镜下黏膜愈合率。随访结束日期：2022 年4 月30 日。该研究设计已通过中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会审查（批件号：SYSKY-2022-150-01）。所有患者均知情同意。

三、治疗效果评估标准

对于UC 患者，临床应答的定义为改良Mayo评分较基线值下降 ≥30%或 ≥3 分，且便血的评分降幅≥1 分或该项为0 或1 分。内镜改善定义为Mayo 内镜评分下降 ≥1 分。临床缓解的定义为改良Mayo 评分 ≤ 2 分且无单项评分＞1 分。黏膜愈合定义为Mayo 内镜评分= 0 分。

对于CD 患者，治疗效果将综合临床症状评分［CD 疾病活动指数（CDAI）评分、简化CDAI评分］、结肠镜简化内镜评分（SES-CD）以及胶囊内镜CD 活动指数（CECDAI）来共同评估。对于治疗前CDAI 评分＞150 分者，临床缓解定义为CDAI 评分≤150 分，临床应答定义为CDAI 评分下降≥100 分。结肠镜改善定义为SES-CD 评分下降≥50%，结肠镜下缓解定义为SES-CD ≤ 4 分。CECDAI 下降多少可评估为治疗有效尚无统一标准，临床医师判断病变范围缩小、溃疡数目减少即可视为胶囊内镜下改善。

四、统计学处理

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理。正态分布资料以 表示，比较采用t 检验。计数资料采用例（百分比）表示，比较采用Fisher 确切概率法。P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、UC 患者临床基线资料的分布特征

研究纳入UC 患者共21 例，年龄（45.4±12.1）岁。UC 患者临床基线资料分布特征见表1。

表1 UC 患者临床基线资料分布特征 例（%）

二、VDZ 对UC 患者的治疗效果

完成诱导缓解的UC 患者共16 例，在维持缓解期，所有UC 患者均为每8 周用药1 次，完成8次VDZ 治疗的患者共5 例，第14/22 周、第54 周临床应答率、内镜改善率、临床缓解率、黏膜愈合率见图1，其中1 例为临床和内镜均未改善，但该患者第22 周评估已达到黏膜愈合、无临床症状，第54 周评估时疾病复发。

图1 VDZ 对UC 患者的治疗效果

三、联合用药对UC 患者的治疗影响

根据VDZ 是否联用免疫抑制剂和（或）糖皮质激素，将21 例UC 分为单药治疗组（11 例）和联合用药组（10 例），到达第14/22 周观察点的单药治疗组11 例、联合用药组5 例，第54 周的单药治疗组2 例、联合用药组3 例，临床基线资料对比见表2。结果显示，第14/22 周时联合用药组临床应答率100%（5/5），单药治疗组临床应答率73%（8/11），使用Fisher 确切概率法检验，P =0.509，提示差异无统计学意义。第54 周时3 例联合用药中的2 例达到临床缓解，而2 例单药治疗者全部达到临床缓解，因病例太少，未做统计分析。

表2 UC 患者单药治疗组、联合用药组的临床基线资料对比 例（构成比）

四、CD 患者临床基线资料的分布特征

研究纳入CD 患者共8 例，年龄（45.0±10.9）岁。其中5 例患者CDAI 评分＜ 150 分，即未达到传统意义上疾病活动的标准，但经内镜、影像学及粪便钙防卫蛋白等评估，肠道均有活动性溃疡，故也判定为疾病活动期。CD 患者临床基线资料分布特征见表3。

表3 CD 患者临床基线资料分布特征 例（%）

五、VDZ 对CD 的治疗效果

8 例CD 均已完成诱导缓解，第14～22 周时评估治疗有效率。CDAI 评分下降 ≥100 分、SES-CD评分下降≥50%、胶囊内镜改善三者中达到任一标准均认为治疗有效。第14～22 周时CDAI 评分下降≥100 分3 例（其SES-CD 下降均未超过50%）；SES-CD 评分下降 ≥ 50% 2 例（其治疗前CDAI 评分均＜ 150 分，不宜根据症状评估临床应答）；胶囊内镜改善1 例；另外2 例以小肠病变为主但症状评分不高（CDAI ＜ 150 分），且因狭窄未做胶囊内镜检查，这2 例患者的治疗有效性不确定，后再继续使用VDZ 7 次后，仍反复出现临床症状，再结合影像学、粪便钙防卫蛋白等检查，最终认为VDZ 无效、更换为乌司奴单抗治疗。综上所述，笔者团队认为VDZ 诱导缓解的治疗有效率为75%（6/8）。

完成8 次VDZ 治疗的CD 患者仅1 例，该患者为英夫利昔单抗继发性失应答且妊娠后病情加重的女性患者，在VDZ 使用2 次后仍有症状加重现象，故维持缓解期采用每4 周一次的给药方案。VDZ 治疗前CDAI 为302 分，8 次治疗后第30 周时评估，患者已达到临床缓解（CDAI＜150 分）及结肠镜下缓解（SES-CD = 3分，升结肠纤维狭窄）。该患者未行胶囊内镜检查，但CT 小肠水成像提示小肠病变减轻，粪便钙防卫蛋白基本正常。

六、联合用药对CD 患者的治疗影响

根据VDZ 是否联用免疫抑制剂和（或）糖皮质激素，将CD 患者分为VDZ 单药治疗组（4 例）和联合用药组（4 例），临床基线资料对比见表4。结果显示，第14/22 周时联用者临床应答率100%（4/4），单药治疗者临床应答率50%（2/4），因2组例数均太少，差异无统计学意义（P = 0.429）。

表4 CD 患者单药治疗组、联合用药组的临床基线资料对比 例（构成比）

七、药物安全性

29 例IBD 患者中，2 例在治疗过程中分别出现单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒感染，其中1 例在使用VDZ 联用硫唑嘌呤；另有1 例CD 患者在VDZ 联用糖皮质激素、硫唑嘌呤治疗时出现腹腔感染。这些继发感染除可能与VDZ 相关外，还与原发病控制不佳、联合使用免疫抑制剂有关。总体上VDZ 安全性较高，未发现严重不良反应。

讨 论

VDZ 在2014 年欧美上市前，有三项全球性随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，证实VDZ 在中重度UC（GEMINI 1 研究）、中重度CD（GEMINI 2 和3 研究） 诱导和维持治疗中的疗效［6-8］。GEMINI 1 研究显示VDZ 治疗UC 在第6 周临床应答率为47.1%、黏膜愈合率为40.9%；第52 周时无激素临床缓解率为41.8%（每8 周一次）、黏膜愈合率为51.6%（每8 周一次）；每4 周一次维持治疗的效果与每8 周一次的效果接近。GEMINI 2和3 研究显示，VDZ 治疗CD 在第6 周时临床应答率、临床缓解率与安慰剂组相近；第10 周时临床缓解率比安慰剂组高；第52 周VDZ 的临床缓解率39.0%（每8 周一次）（vs.安慰剂组21.6%）。因此这些临床试验得出了VDZ 使用频率的推荐，即第0、2、6 周各给药一次作为诱导缓解，其后每8 周一次作为维持缓解。后续又开展了一项Ⅲb 期临床试验，进一步评估VDZ 对中重度CD 的黏膜愈合效果，结果显示第26 和52 周时，分别有11.9%和17.9%的患者获得结肠镜下缓解（SES-CD ≤4 分），分别有21.9%和38.1%获得了影像学缓解（MRE检查）［9］。

在VDZ 上市后，有更多临床试验以及前瞻性、回顾性的真实世界数据被报道，VDZ 治疗UC 和CD 的诱导缓解和维持缓解效果得到验证。例如日本纳入292 例中重度UC 和157 例中重度CD 患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验显示，第10 周时UC 临床缓解率、CD 临床应答率均与安慰剂组无统计学差异；第60 周时UC 临床缓解率56.1%、CD 临床应答率58.3%，均远高于安慰剂组［10-11］。在真实世界中的临床数据，纳入IBD 患者较多的有以下几项。德国的全国性列队研究（115例UC、97 例CD，绝大多数曾对TNF-α 抑制剂治疗失败）显示，第14 周时57.4% UC、60.8% CD出现临床应答，23.5% UC、23.7% CD 达到临床缓解［12］。美国VICTORY 研究（321 例UC、212 例中重度CD）显示，VDZ 治疗UC 患者12 个月后累计临床缓解率和内镜缓解率分别为51%和41%，治疗CD 患者12 个月后累计临床缓解率、黏膜愈合率、深度缓解率（临床缓解+黏膜愈合率）分别为35%、63%和26%［13-14］。法国GETAID 全国性列队研究（121 例UC、173 例CD，几乎所有患者曾对至少1 种TNF-α 抑制剂治疗失败）显示，第54周时UC 临床缓解率为40.5%、CD 临床缓解率为27.2%，第162 周时UC 和CD 的临床缓解率分别为36.1%和19.9%，每年约10%的患者因出现失应答而停用VDZ［15-16］。瑞典的SWIBREG 全国性数据分析（92 例UC、147 例CD 和7 例未分类IBD，86%曾对TNF-α 抑制剂治疗失败）显示，第52 周时UC 和CD 的临床缓解率分别为64%（25/39）和60%（41/68）［17］。2018 年Engel 等［18］对VDZ 在真实世界的数据进行系统综述和合并分析，纳入了9项研究共571 例UC 和994 例CD 患者，结果显示，UC 第14/22 周临床应答率51%、临床缓解率30%，第52 周临床应答率48%、临床缓解率39%；CD第14 周临床应答率49%、临床缓解率32%，第52周临床应答率45%、临床缓解率32%。

鉴于众多的研究数据提示第6～10 周早期评估时达到临床缓解者少，即VDZ 起效较慢，故笔者将首次复查评估的时间推迟至第14/22 周。本研究的临床数据显示：VDZ 治疗UC 第14/22 周时临床应答率81%、临床缓解率50%、黏膜愈合率12%，第54 周时临床缓解率80%、黏膜愈合率40%；VDZ 治疗CD 第14/22 周治疗有效率75%（6/8），第30 周仅1 例可纳入分析，该例已达到临床缓解及结肠镜下黏膜愈合。需要指出的是，本次研究观察时间不够长，一些患者尚未达到观察终点，故临床应答率、缓解率均以当时节点的总人数为基准进行计算。本数据与已报道的其他临床研究相比，诱导治疗后UC 和CD 的临床应答率、第54周UC 的临床缓解率（因CD 例数太少未做分析）均更高，推测与初次评估时间推迟至第14/22 周、初次使用生物制剂的患者比例高、病情严重者比例低等原因有关。同时笔者发现，UC 合并肠道EB 病毒/巨细胞病毒机会性感染并未影响VDZ 的临床应答。

黏膜愈合方面，由于目前对于黏膜愈合的定义尚不统一，故无法将本中心的数据与其他临床试验直接进行对比。欧洲克罗恩病和结肠炎组织认为没有溃疡就是黏膜愈合，因而对于UC，大多数临床研究把Mayo 评分 ≤1 分设定为黏膜愈合，但近期很多研究认为Mayo 评分为1 分的患者是0分患者复发风险的3 倍，将0 分定为黏膜愈合是更理想的目标，2016 年FDA 更是提出了“组织学愈合”的更高治疗目标［19］。本中心经过20 多年的临床观察也认为病损黏膜完全恢复正常或白色疤痕化（即Mayo 评分为0 分）才为黏膜愈合，在此基础上，我们的数据显示，VDZ 治疗UC 第14/22周黏膜愈合率12%，第54 周黏膜愈合率40%［20］。对于CD，结肠黏膜评估最常用的是SES-CD 评分，该评分本身对黏膜愈合的定义就不明确，临床试验中常把SES-CD 评分 ≤4 分定义为黏膜愈合，其与黏膜无活动性病变的概念尚有差异。CD 累及小肠的时候，仅评估结肠黏膜愈合不全面，但因很多患者合并小肠狭窄，胶囊内镜使用受限，而无法准确评估黏膜情况。因此CD 的病情评估还是需要临床医生综合症状、内镜、影像学、粪便钙防卫蛋白等各种指标，由于难有统一标准，很多CD的药物临床试验仅纳入中重度患者并以临床缓解作为观察终点。本研究中很多CD 患者尚未达到中重度的疾病活动，因此治疗有效率比其他临床试验高。

联合用药方面，在各种临床试验中均允许VDZ 治疗的同时联合使用其他口服药物，包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素、硫唑嘌呤、益生菌等。2018 年Engel 等［18］对VDZ 在真实世界的数据进行系统综述和合并分析，纳入了9 项研究、571例UC 和994 例CD 患 者，分 析 显 示59.2% UC、41.9% CD 患者联用全身作用的糖皮质激素，56.1%UC、49.7%CD 患者联用免疫调节剂。故联合用药在真实世界中广泛存在。芬兰的一个多中心临床数据分析显示，联用糖皮质激素可减少VDZ 的原发性失效，但同时也带来更多的不良反应［21］。一项分析真实世界生物制剂使用情况的研究显示，早期联用免疫调节剂可增加生物制剂的疗效和患者的坚持使用率［22］。2020 年美国胃肠病学会（AGA）中重度UC 治疗指南指出，尽管缺乏VDZ 联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）的临床试验数据，但基于免疫抑制剂能提高生物制剂的血药浓度和降低免疫原性的考虑，即使VDZ 免疫原性较低，指南仍推荐VDZ 联合免疫抑制剂治疗UC，比单用VDZ 效果更好，当然此推荐证据等级低［5］。2021 年AGA 中重度CD 治疗指南指出，目前并无VDZ 联用免疫抑制剂（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）的RCT 研究，由于证据的缺乏，目前并不推荐使用VDZ 治疗CD 的同时联用免疫抑制剂［4］。由此可见，VDZ 是否联用其他药物目前尚无统一结论。本研究发现在UC 和CD 患者中，是否联用糖皮质激素和（或）免疫抑制剂，第14/22 周时的临床应答率均无统计学差异。维持缓解期由于病例总数较少，差异无法分析。该结果提示，在使用VDZ 治疗IBD 时，结合患者的方便性、治疗总费用、不良反应的考虑，应优先选择VDZ 单药方案。本研究的缺点在于病例数较少，上述结论还需要更长时间、更多入组病例进行验证。

总之，VDZ 治疗IBD，无论是UC 还是CD 患者，诱导缓解和维持缓解均有明显疗效，是IBD患者的有效选择之一。本研究未发现联合免疫抑制剂和（或）糖皮质激素能增加VDZ 诱导缓解的临床应答率，故临床实践中可能优先选择VDZ 单药治疗方案会更好。