益生菌辅助左乙拉西坦治疗儿童难治性癫痫的临床观察

张金来，曹月荣，于 洁，张 倩，尹雪艳

癫痫是儿科常见的神经系统疾病，大多数癫痫儿童经正规抗癫痫药物治疗可得到有效控制[1]。然而，仍有20%～25%的癫痫儿童对抗癫痫药物反应不佳，病情无法有效控制，称为难治性癫痫[2]。左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药物，其用于儿童癫痫的安全性和有效性均获得肯定，但是约55%的难治性癫痫患儿经其治疗后临床症状未有效改善[3-4]，严重影响患儿身心健康。研究表明，癫痫发病与肠道微生物群密切相关，调节肠道菌群可能是治疗癫痫的靶点[5]。本研究试探讨益生菌联合左乙拉西坦治疗儿童难治性癫痫的效果及对脑电图指标、神经递质因子的影响，现报告如下。

1 对象及方法

1.1纳入及排除标准

1.1.1纳入标准：①符合2010年国际抗癫痫联盟提出的儿童难治性癫痫诊断标准[6]；②应用2种以上一线抗癫痫药物治疗≥2年，每月癫痫发作频率≥4次；③年龄5～12岁；④12周内未接受过益生菌治疗。

1.1.2排除标准：①合并脑外伤、脑发育异常及颅内占位性病变者；②合并先天性、遗传性疾病者；③合并心、肝、肾等重要脏器严重功能障碍者；④合并脓毒症、肺炎等全身炎症性疾病者；⑤具有家族癫痫史者；⑥伴有严重精神疾病或认知功能障碍者；⑦对本研究药物过敏者。

1.2对象及分组 选择2019年3月—2020年9月我院收治的86例难治性癫痫患儿，根据治疗方法不同分为益生菌组及对照组各43例。益生菌组：男23例，女20例；年龄5～12(7.88±0.63)岁；病程3～7(4.37±0.58)年；强直-阵挛性发作23例，失神发作及局限性运动性发作各7例，复杂部位性发作6例。对照组：男26例，女17例；年龄5～12(7.93±0.59)岁；病程3～6(4.24±0.61)年；强直-阵挛性发作24例，复杂部位性发作7例，失神发作及局限性运动性发作各6例。2组性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.3研究方法 所有患儿完成各项入院检查，并给予二级护理。叮嘱患儿保持情绪平稳，注意休息。对照组在维持原有药物不变的基础上给予左乙拉西坦片[优时比(珠海)制药有限公司，国药准字J20160085]口服治疗，起始剂量5 mg/kg，每日2次，每周根据病情增加剂量，最高不超过60 mg/kg，连续治疗3个月。益生菌组在对照组基础上给予双歧杆菌乳杆菌三联活菌片口服，每次1.5 g，每日2次，连续治疗3个月。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效[7]：①完全控制：患儿治疗后癫痫发作频率=0；②显著控制：患儿治疗后癫痫发作频率较治疗前减少≥75%，但<100%；③有效控制：患儿治疗后癫痫发作频率较治疗前减少≥50%，但<75%；④无效控制：患儿治疗后癫痫发作频率较治疗前减少<50%或升高。总有效率=(完全控制+显著控制+有效控制)/总例数×100%。

1.4.2脑电图指标：观察2组治疗前后脑电图检查结果，采用美国尼高力64通道动态数字化脑电系统，时间常数设置为0.1 s，高频滤波设置为15 Hz，在患儿清醒、安静及闭目卧位状态下分别描记5 min，记录δ、θ、α、β波段的脑电波相对功率。

1.4.3神经递质因子：2组治疗前后禁食、禁饮8 h，抽取晨肘静脉血5 ml，置抗凝管中，离心12 min去上清液，-80 ℃环境保存待测。应用酶标仪采用酶联免疫吸附试验检测神经递质因子5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)水平。

1.4.4骨密度(BMD)：观察2组治疗前后BMD变化。采用美国SAHARA超声强度仪，在18～20 ℃环境下，于胫骨中端1/3位置处或桡骨远端1/3位置处定位，由2名经验丰富的专业人员配合测量BMD[8]。

2 结果

2.12组临床疗效比较 治疗后，益生菌组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后脑电图指标比较 治疗后2组δ、θ波段相对功率均较治疗前明显降低，α波段相对功率较治疗前上升，益生菌组β波段相对功率较治疗前上升，对照组β波段相对功率较治疗前降低，且益生菌组δ、θ波段相对功率低于对照组，β波段相对功率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组难治性癫痫患儿治疗前后脑电图指标比较

2.32组治疗前后神经递质因子比较 治疗后2组5-HT、GABA水平均较治疗前明显上升，且益生菌组5-HT、GABA水平显著高于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组难治性癫痫患儿治疗前后神经递质因子比较

2.42组治疗前后BMD比较 治疗后2组BMD均较治疗前轻微下降，但2组治疗前后组内及组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组难治性癫痫患儿治疗前后骨密度比较

3 讨论

儿童难治性癫痫是指经一线抗癫痫药物治疗且剂量已达最大，适当疗程后仍然存在异常放电情况，仍无法控制的癫痫。左乙拉西坦属吡咯烷酮衍生物,主要通过与突触囊泡蛋白2A结合，调节突触神经递质释放，使神经元异常放电传导被阻断，发挥较强抗癫痫作用[9-10]，但有效率仍需进一步提高。

有研究指出，大脑与肠道间存在着双向的交流机制，即中枢神经系统与肠神经系统相互作用的双向通路脑-肠轴[11-13]。正常生理状态下人体肠道菌群处于平衡状态，而癫痫患者肠道菌群的组成成分多数处于失衡状态。罗氏菌属、粪球菌属、梭形杆菌属等致病菌及机会致病菌菌落数异常增多，双歧杆菌、直肠真杆菌等优势菌群丰度降低，从而导致脑-肠轴互动异常，促进癫痫的发生及发展，故调节肠道菌群可作为儿童难治性癫痫的治疗靶点。

既往研究证实，通过调整饮食结构治疗儿童难治性癫痫，可减少物种丰富度、肠道菌群多样性及药物使用量，有效率为67%[14-15]。但近年越来越多的研究指出，儿童时期是骨骼发育的关键时期，难治性癫痫患儿在长期采用生酮饮食辅助干预后会出现明显的低钙血症、骨量丢失等，很大程度上减弱了其治疗儿童难治性癫痫带来的临床获益[16-17]。PENG等[18]研究指出，双歧杆菌治疗儿童癫痫可以得到与生酮饮食治疗同样的获益，可作为儿童难治性癫痫的一个新治疗方向。分析原因可能为：①益生菌可补充优势微生物群，抑制有害菌滋生，平衡肠道菌群，增强肠道屏障功能，使肠道微生物群组成正常化，从而控制癫痫发作；②益生菌可通过产生短链脂肪酸调节血脑屏障转运，增加大脑中GABA与谷氨酸的比例，从而抑制癫痫发作的电活动[19-22]。

本研究结果显示，治疗后益生菌组治疗总有效率高于对照组；治疗后2组δ、θ波段相对功率均较治疗前明显降低，α波段相对功率较治疗前上升，益生菌组β波段相对功率较治疗前上升，对照组β波段相对功率较治疗前降低，且益生菌组δ、θ波段相对功率低于对照组，β波段相对功率高于对照组。证实益生菌联合左乙拉西坦可以对难治性癫痫患儿脑电活动起到较好的控制作用，从而提高临床效果。

研究表明，神经递质及受体功能紊乱是儿童难治性癫痫的主要发病机制，5-HT、GABA等在癫痫患者中呈低表达[22]。本研究结果显示，治疗后5-HT、GABA水平2组均较治疗前明显升高，且益生菌组显著高于对照组。证实益生菌联合左乙拉西坦可以对难治性癫痫患儿神经递质起到调整作用，从而控制癫痫的发作。本研究结果还显示，治疗后2组BMD均较治疗前轻微下降，但2组治疗前后组内及组间比较差异均无统计学意义。证实益生菌联合左乙拉西坦对难治性癫痫患儿成长发育无不良影响。

综上，益生菌联合左乙拉西坦治疗儿童难治性癫痫效果显著，可改善患儿脑电图，调节神经递质，有效控制癫痫发作，且治疗安全性良好。