沙库巴曲缬沙坦与培哚普利对慢性心力衰竭患者心功能指标及血清sST2和Gal-3水平的影响*

戴树人，苟文，曾德利，李志勇

(重庆医科大学附属永川医院 心血管内科, 402160)

心力衰竭是因心肌梗死、血流动力负荷过重、炎症等原因所引起心室泵血充盈功能低下的一类综合征，主要表现为呼吸困难、体液潴留及乏力等，几乎是心血管疾病的终末期表现[1-2]。过去对于心力衰竭的治疗主要采用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体拮抗剂及醛固酮受体拮抗剂为主，这些药物对心力衰竭有一定效果，但仍有不少患者在心衰治疗5年内死亡[3]。沙库巴曲缬沙坦为近年新推出的抗心衰复方药物，在增强利钠肽系统的同时起到抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用[4]；培哚普利属血管紧张素转换酶抑制剂类药物，常用于慢性心力衰竭的治疗，该药可通过抑制血管紧张素Ⅱ的生成及醛固酮的分泌而达到降低心脏负荷、改善心肌重构的作用[5]。目前关于上述2种药物对慢性心力衰竭治疗的安全性、有效性的报道多以临床观察为主，而对患者心肌重构的影响研究较少。生长刺激表达基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2，sST2)可通过参与心肌炎症及纤维化而影响心肌重构，半乳糖凝集素3(galectin 3，Gal-3)可通过介导纤维母细胞活化及巨噬细胞浸润而引起心肌纤维化、参与心肌重构[6]，本研究采用沙库巴曲缬沙坦与培哚普利分别对慢性心力衰竭患者进行治疗，观察治疗前后2组患者心功能指标和血清sST2和Gal-3水平的变化，为临床2种药物治疗慢性心力衰竭提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年6—12月接受诊治的118例慢性心力衰竭患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合慢性心力衰竭的诊断标准[7]；(2)年龄在18岁及以上；(3)患者神志清醒、可配合治疗及检查；(4)患者已获知情同意。排除标准：(1)对治疗药物过敏者；(2)心脏衰竭急性失代偿期的患者；(3)有症状性低血压病史者；(4)合并有血管神经性水肿的患者；(5)合并胆汁淤积及胆汁性肝硬化的患者。本研究已获得医院伦理委员会审核(2019年科伦审135号)。

1.2 治疗方法

入组后患者均视病情给予强心药、利尿药、硝酸酯类药物、β受体阻滞剂等常规治疗，根据治疗药物将118例慢性心力衰竭患者均分为沙库巴曲缬沙坦组和培哚普利组。培哚普利组患者在常规治疗基础上给予培哚普利片[施维雅(天津)制药有限公司，国药准字H20103382，2 mg/片]口服2 mg/d，并逐渐加大剂量至最大耐受量；沙库巴曲缬沙坦组患者则在常规治疗基础上加以沙库巴曲缬沙坦钠片(北京诺华制药有限公司，国药准字J20190001，50 mg/片)50 mg/次、2次/d，根据患者耐受情况，每2～4周倍增剂量直至200 mg/次、2次/d。所有患者均持续治疗 3个月。

1.3 观察指标

1.3.1治疗效果 治疗3个月时用参照文献[8]评价疗效：显效为心力衰竭临床表现消失，纽约心脏病学会(new york heart association，NYHA)心功能等级改善2个等级及以上，LAD、LVESD等心功能指标较治疗前改善50%及以上；有效为心力衰竭临床表现有所好转，NYHA心功能等级改善1个等级，LAD、LVESD等心功能指标较治疗前改善不足50%；无效为心力衰竭临床表现未见明显改善，部分患者病情加重，LAD、LVESD等心功能指标未见改善甚至加重。

1.3.2心功能指标 于治疗前和治疗3个月时，采用飞利浦公司生产的IE33型心脏超声仪分别检测2组患者的心功能指标：左心房内径(left atrium diameter，LAD)、左心室收缩末径(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左心室舒张末径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)及左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.3.3血清sST2和Gal-3水平 于治疗前和治疗3个月时，取患者外周静脉血2 mL，3 000 r/min离心15 min后分取血清，采用酶联免疫吸附法测定血清sST2和Gal-3水平，试剂盒均购自北京四正柏生物科技有限公司。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

两组慢性心力衰竭患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、原发病及NYHA心功能分级等指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组慢性心力衰竭患者一般资料比较

2.2 治疗效果

结果显示，沙库巴曲缬沙坦组慢性心力衰竭患者的总有效率(94.92%)高于培哚普利组(81.36%)，差异有统计学意义(χ2=5.187，P=0.023)。见表2。

表2 两组慢性心力衰竭患者临床疗效比较[n(%)]

2.3 心功能指标

治疗前，2组慢性心力衰竭患者LAD、LVESD、LVEDD及LVEF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月时，2组患者LAD、LVESD及LVEDD均低于治疗前，LVEF高于治疗前，且沙库巴曲缬沙坦组LAD、LVESD及LVEDD均低于培哚普利组，LVEF高于培哚普利组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组慢性心力衰竭患者心功能指标比较

2.4 血清sST2和Gal-3水平

治疗前，2组患者血清sST2和Gal-3水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月时，2组患者血清sST2、Gal-3水平均低于治疗前，沙库巴曲缬沙坦组血清sST2、Gal-3水平低于培哚普利组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后2组慢性心力衰竭患者的血清sST2及Gal-3水平比较

2.5 不良反应

培哚普利组共出现4例(6.78%)并发症，其中低血压2例、干咳1例、高钾血症1例；沙库巴曲缬沙坦组出现2例(3.34%)并发症，低血压1例、干咳1例；2组不良反应比较，差异无统计学意义(χ2=0.702，P=0.402)。两组治疗期间均未出现死亡病例。

3 讨论

慢性心力衰竭为冠心病、扩张性心肌病等心血管疾病的终末期表现，其病理生理机制复杂，目前尚未完全被阐释，普遍认为慢性心力衰竭有心肌代偿、心室重构、舒张力下降3个阶段[9-10]。其中神经液体代偿机制与心力衰竭患者心肌代偿期有关，同时心力衰竭形成后的肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活所引起的交感神经系统由正常状态转入异常兴奋也是引起慢性心力衰竭的重要原因之一[11]。对于慢性心力衰竭患者的治疗，目前主要以利尿剂、β受体阻滞剂、正性肌力药物作为基础治疗方案，培哚普利为血管紧张素转换酶抑制剂的一种，可通过减少血管紧张素Ⅱ产生并抑制醛固酮的分泌而降低心脏负荷，达到预防、改善心肌重构的作用而常用于慢性心力衰竭的治疗[12]。但上述药物组合对于部分慢性心力衰竭患者，特别是终末期患者的疗效有限，在接受治疗后仍有胸闷、气短、运动耐量下降等心力衰竭的表现，这主要与上述药物对于神经体液因素过度激活及心肌重构延缓作用不强有关[13]。

本研究结果显示：沙库巴曲缬沙坦组总有效率为94.92%，高于培哚普利组的81.36%；治疗后2组患者LAD、LVESD及LVEDD均低于治疗前，LVEF均高于治疗前，且沙库巴曲缬沙坦组LAD、LVESD及LVEDD均低于培哚普利组，LVEF高于培哚普利组，提示沙库巴曲缬沙坦组对于慢性心力衰竭的疗效更佳。沙库巴曲缬沙坦为全球首款血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，由沙库巴曲及缬沙坦1∶1混合而成。脑啡肽酶可通过降解心房内的利钠肽、脑利钠肽、缓激肽等肽类而增加心脏前后负荷[14]。沙库巴曲入肝后可经肝酶代谢为可抑制脑啡肽的LBQ657，使利钠肽、脑利钠肽、缓激肽等肽类降解减少，浓度升高而达到改善心肌重构、利钠利尿、扩张血管的作用[15]。但脑啡肽酶抑制剂同时还有升高血管紧张素Ⅰ、Ⅱ水平的作用，血管紧张素Ⅱ可抵消利钠肽及缓激肽的作用而降低治疗效果[16]。缬沙坦为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可通过拮抗血管紧张素Ⅱ受体而减弱此抵消作用，同时该药还可通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，而改善神经体液因素过度激活[17]。沙库巴曲缬沙坦可通过神经体液因素过度激活及延缓心肌重构而治疗慢性心力衰竭。

sST2为可溶性生长激素表达因子蛋白的一种，该蛋白与跨膜形式蛋白ST2L均是由ST2基因所编码，ST2L可通过抑制心肌细胞凋亡，预防心肌纤维化，阻滞心肌肥厚形成而缓解患者心室重构，而sST2分泌增加可与ST2L竞争而抑制了其心肌保护作用，导致患者病情加重[18]。Gal-3则为β-半乳糖苷结合蛋白的一种，其主要由心肌巨噬细胞分泌，正常情况下其含量较低，但当出现心肌损伤时可致其分泌量增加，Gal-3水平的升高不仅提示心肌炎症反应，其水平升高还可诱导心肌中成纤维细胞增殖及胶原蛋白沉积而引起心功能障碍。研究证实sST2和Gal-3可用于心力衰竭患者病情严重程度评估及预后判断[19]，因此本研究选择sST2和Gal-3作为观察指标。本研究结果显示：治疗后2组患者血清sST2、Gal-3水平均低于治疗前，且沙库巴曲缬沙坦组血清sST2、Gal-3水平均低于培哚普利组(P<0.05)，提示沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭作用机制可能与该药物可通过下调sST2、Gal-3水平而达到抗心肌细胞凋亡、抑制心肌肥厚及纤维化作用有关，至于其具体分子机制及作用通道，仍有待于进一步的深入研究[20]。不良反应方面，两组患者在治疗期间的不良反应均较低且差异无统计学意义，在给予针对性地给予稳定血压、镇咳等治疗后均得到有效控制。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦与培哚普利均可有效提高慢性心力衰竭患者疗效，改善患者心功能，其作用机制可能与降低sST2和Gal-3有关；但沙库巴曲缬沙坦优于培哚普利。