颈动脉粥样硬化斑块与“痰瘀并治”方药调控机制研究进展

才晓晨，杨雨民

(1. 内蒙古医科大学,内蒙古 呼和浩特 010050;2. 内蒙古自治区中医医院,内蒙古 呼和浩特 010021)

近年来，随着社会进步、饮食结构日益多元化，人民物质条件有了极大提升。在生活水平提高的同时，国民身材比例中表现为肥胖者居多，表现为人群血清总胆固醇水平不断上升。有研究表明，长期大量的脂肪摄入可通过代谢应激引起的氧化和炎症反应影响血管健康[1]。其次，来自于工作压力和情绪负担等负面影响不断增大，导致冠心病、脑卒中等一系列心脑血管疾病发生风险也不断攀升。参照《中国心血管健康与疾病报告(2020)》[2]，中国心血管患者死亡人数占城乡居民总死亡人数的首位，其中农村为46.66%，城市为43.81%[1]。值得注意的是，我国心脑血管疾病患病率、死亡率还将持续快速增长，今后十年死亡率将大大高于包括肿瘤在内的其他疾病，占中国居民死亡构成的40%以上[3]，考虑到心脑血管疾病严重影响患者生活质量，给个人和家庭带来了极大的负累。立足当前，研究一条行之有效的动脉粥样硬化斑块防治新策略，积极探索和研发新药新法，是医学发展的当务之急。

1 动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)斑块的研究背景及发展源流

动脉粥样硬化的形成被称为一个强烈的炎症性全身过程，关于其形成原因，多年来各界学者众说纷纭。近一百年，关于动脉粥样硬化的发病机制的认识主要包含以下几种学说：内皮损伤反应学说、脂质浸润学说、氧化学说、炎症学说、血栓形成和血小板聚集学说、免疫学说和剪切应力学说等。如今多数学者认可炎症反应学说[4]，并认为AS是一种慢性的、以脂质系统催动的动脉管腔炎症性改变的疾病[5]，并且在诱导炎症反应过程中，细胞因子和其他炎性介质不断刺激血管内膜平滑肌细胞迁移并大量、迅速增殖的病理过程。在这一环节，与先天和后天免疫密切相关[6]。其中单核/巨噬细胞作为天然免疫替代细胞的一员，具有重要的致动脉粥样硬化作用。 病理学研究显示，在血管内皮损伤以后，大量脂质浸润并沉积于血管管腔内，单核/巨噬细胞、平滑肌细胞被吞没继而转化为泡沫细胞，此时巨噬细胞被活化，分泌促炎分子，并与血管平滑肌细胞共同起到增强炎症反应、促进脂质沉积、钙化于管腔的作用[7]。

颈部动脉作为全身动脉粥样硬化病变的窗口单位，相对较容易检测和发现病变。从解剖形态和血流力学来看，颈动脉粥样硬化(carotid artery atherosclerosis，CAS)斑块多数位于颈内动脉起始段、颈内动脉和颈总动脉分叉处3个部位[8-9]，由于受到血流剪切应力影响，血流侵蚀所导致颈动脉AS斑块的发病率部位左高于右(或可同时发生)。而颈动脉的管腔狭窄以至于闭塞是最终导致缺血性脑卒中发病的关键因素之一。国外报道，由于颈动脉AS斑块最终引发脑卒中的概率约占心脑血管病的19%～35%。就目前来说，CAS斑块在国内的发病率是31%，且多数集中在40岁以上的人群，男性吸烟者居多。多数学者认为，CAS斑块形成是内外因素共同作用于血管内膜，产生一系列病理产物，堵塞血管管腔，最终成为纤维炎性脂质斑块。

2 AS斑块目前分类与治疗

随着实验研究和辅助检查手段的发展，目前CAS斑块的分类复杂多样。主要包括以下3种：①“稳定/不稳定”斑块分类法。“不稳定斑块”[10]主要是指具有大而软的脂质核心和脆弱、窄小的纤维帽，周边被巨噬细胞等炎性因子包绕，且堵塞血管管腔超过90%的病理性特征的斑块，且局部斑块于血管管腔内隆起、膨大，最终挤压管腔，阻断血流，又称“易损斑块”，而“稳定斑块”则与之相反。这一分类法于2003年由Naghavi拟定并适用于临床，具有划时代的意义。②美国心脏病协会(American Heart Association, AHA)经典分类法。此法1995年由Stary提出，2005年修订，共分为8型[11]:主要以脂质斑块的特性来划分，如有无脂质核心、纤维帽的厚薄以及斑块内容的描述。Ⅰ～Ⅷ型从脂质点发展为脂质斑块,中可伴有斑块内血栓、糜烂和溃疡的形成。③超声回声分类法。依照回声强弱将斑块分成4型，分别以超声回报信号的强弱用以判断AS斑块的形状、大小等。主要包括：a. 低信号并程度不等的混合性回声信号的软斑； b. 强信号并尾部回声信号衰减的硬斑；c. 呈条形带状不连续回声的扁平斑；d. 回声不均,斑块形态不规整,表面凸凹粗糙的溃疡斑。目前临床应用较多的是颈动脉彩色多普勒超声检查：颈总动脉内膜-中层厚度(intima-media thickness，IMT)，以 IMT平均值作为评价颈动脉粥样硬化严重程度的指标，以IMT>1. 2 mm定义为斑块[12-13]。

西医治疗主要有内科和外科两种干预方法。目前，“狭窄程度”是解决斑块负担的间接表征，是选择治疗方案的主要参数。

CAS斑块的内科治疗主要有一线降脂药物他汀类、抗血小板药物、抗氧化药物和钙离子拮抗剂等[14]。专科治疗药物治疗的同时，控制高危因素同样重要，主要以戒烟限酒、维持血压稳定、控制血脂在合理范围等,日常生活中，膳食合理搭配和适量运动亦可有助于治疗。CAS的外科治疗方面：经皮冠状动脉介入(PCI)是治疗心血管疾病的重要手术手段，临床以药物洗脱支架较为常用[15]。一代药物有西罗莫司Cypher洗脱支架、紫杉醇洗脱支架Taxus，二代药物佐有他莫司洗脱支架Endeavor和依维莫司洗脱支架Xience V，现代更是出现了纳米给药和微纳米机器人技术。外科治疗的发展成为了一场革命式洗礼。但是不论哪一种，均为有创治疗。

近年来，随着斑块内“易损斑块”一词的出现，知名学者纷纷投入研究，一些中药制剂的横空出现，尤其如通心络、血脂康、丹参制剂和紫杉醇等[16]为中医中药的重见光明迎来了一丝契机。

3 “痰瘀并治”方药调控机制探讨

3.1病名溯源 在AS治疗中，中医中药有望从根本上解决这一医学难题。祖国医学发展的漫长历史长河中，尚未有此病名。但考虑到，“阳化气、阴成形”，本病属于有形实邪闭阻于颈脉，导致气血循行不畅。故有学者称本病为“脉痹”，又由于病位较为固定，且位于“人迎脉”处，故亦称其为“人迎脉积”[17]。脉作为中医学理论的“奇恒之府”，无具体的脏腑与之对应，但一般认为，脉为血之府，故脉道不利则影响血行。而由于患者饮食无度,或嗜食肥甘厚味,中伤脾胃阳气,胃失受纳，脾气失其健运,导致水液泛溢,食五谷而不化精微,损伤后天之本，或气血生化乏源，脏气亏虚，最终导致痰浊结聚于体内，流于颈脉。如同宋代杨士瀛把这种病理现象概括为“虚气留滞”。如《医学正传》说:“津液稠黏,为痰为饮,积久渗入脉中,血为之浊”。胶结日久，则生瘀难化[18]。病体素虚，阳气匮乏，无力健运血行，则症久难愈。关于痰瘀，现代医学接近于血液黏稠度增高所导致的一种血管内血栓、斑块形成的一种病理状态。《诸病源候论·诸痰候》中说:“诸痰者,此由血脉壅塞,饮水积聚而不消散,故成痰也。”说明痰、瘀二种病理产物相互胶固、缠绵难愈的预后状况。

3.2病因病机概述 CAS斑块病位在颈项，与肝、脾、肾三脏密切相关。“气为血帅，血为气母”，气行方才血行，气滞则有血阻。血液得以在脉中循行，主要因素之一是因为气的正常流动。而这一环节有赖于肝气的条达、脾气的转输以及肾气的温煦生发作用，三脏中若有一脏功能失调，则有气滞或发为气闭，气机闭阻则有经脉壅塞、血凝气滞。肝者，喜条达而恶抑郁之脏，主疏泄，全身气机均有赖于肝发挥作用；脾者，散精者也，影响津液转输、水液循行，如若输转失司，则水饮泛溢，生痰生湿；肾者，水脏也，肺的肃降功能和脾的输布水液皆由肾脏来调控，肾气亏虚，温煦失职，推动能力减弱，则影响机体气机运行以及水液代谢更迭，生痰生湿。故气虚为本病内在因素。本病致病因素不外年老体虚、饮食不节、五志过极、久病伤正，病机属本虚标实，气虚所致病体素虚，后期生痰生瘀，痰与瘀则是本病的核心病机。这一观点与国医大师王永炎院士的“毒损络脉”理论不谋而合，他指出，“毒”是损伤脉络的主要致病因素，正是由于机体的脏腑功能亏虚，气血津液不能在体内正常运行，阴阳失衡，最终导致体内毒素蓄积[19]。不论是内毒还是外毒，都能导致形体败坏，瘀结发病。本病发病者多于不惑之年，肝肾亏虚于下，形体不充于上，内生浊毒泛溢机体、留滞经络，致机体气机壅滞，血行不畅，络脉失养，痰瘀内结。此类患者多由于噬爱酒食、肥美之品，故大多体态壮硕，有熬夜和饮食不规律、不健康等生活习惯，日常活动量少，且生活、工作压力导致思想沉重，舌苔多黄腻，脉多濡数。长期情志不遂故郁而化火，饮食不规律，甚至暴饮暴食，久之损伤脾胃，酿湿生痰，而生“内毒”。临床上关于CAS的论治原则分为多种，从脾胃辨证多以健脾益气为主，也有认为气血津液失司采用滋阴养血法，更有治本之法：补益肝肾,治标则选用通脉化浊、软坚散结、活血化瘀、消食化痰法论治。

3.3“痰瘀并治”治疗思路及方法 瘀血、痰浊也是影响疾病预后的关键，因此，在本病的治疗中应当重视化痰逐瘀，调节机体脏腑，以促阴平阳秘，疾病向愈。法当益气化痰，逐瘀散结。然而，在临床施治中切不可片面。在CAS斑块发病的不同阶段[20]，作为一系列复杂的病理过程，法当灵活。初期由于正气不足，血管内皮发生损伤，此时当加以补气药物，如黄芪、党参等，正所谓“正气存内，邪不可干”；中期血管内大量脂质沉积，钙化灶形成，法当行气活血，加以桃仁、三七、红花、牛膝、川芎等，此时痰瘀互结，重在祛痰逐瘀；后期痰瘀胶结难解已成定局，推之不移，郁而化热，此时活血解毒方为上策，加以虎杖、大黄等药，以助去瘀生新而化痰热。颈动脉粥样硬化性斑块成因复杂多样，所导致的症状也因人而异，千差万别，在临床治疗中，应当注重个体差异，倡导同病异治、分期论治，意义重大。因此，“痰瘀并治”治疗方法具有广阔应用前景。

已有大量实验表明，补阳还五汤可抑制血浆同型半胱氨酸水平，从根本上抑制AS致病的独立危险因素[21]；血府逐瘀汤可维持血管管壁的通透，改善脂质代谢水平，可有效防治AS[22]；桃红四物汤可改善血液黏稠度，调节血脂，延缓粥样硬化进程[23]；中成药复方丹参滴丸中的主要成分丹酚酸B镁可有效抑制炎性分子凝集，调节脂质代谢水平和血小板活化途径影响CAS进程[24]；对于通心络胶囊可减少血小板大量凝集，降低斑块内脂质含量，增加纤维帽的厚度，起稳定斑块作用[25]；丹红注射液可发挥抗凝、抗血小板作用，降低血脂水平，改善血流变促进血液循环再生，抵抗斑块形成[26]。单味药物黄芪、丹参、半夏、瓜蒌、桃仁、牛膝、川芎等均能够不同程度上改善血脂水平，缩小脂质斑块体积，控制炎症反应从而延缓CAS斑块进程[27]。

4 总结与展望

关于CAS的发病过程，属于多病理因素交织的、以血管内皮损伤为起始病变的炎症性特征性病理改变。综上所述，西医治疗本病尚无确切公认靶点，而中医药治疗AS斑块作为一种疗效好、毒副作用少且安全系数高的治疗方法，能够起到多维度、宽领域的治疗特点。中医药在治疗脂质代谢紊乱过程中，对于“痰”“瘀”“毒”“虚”予以“化”“逐”“解”“补”等治法[28]。更是由于分期而治的合理化观点现代医学不同分类方法所观察到的斑块特点一一对应，符合了现代临床上循证医学的发展轨迹，可单独应用，也可与西药结合取得良好的治疗效果[29]。立足长远，可改善患者远期治疗效果，并节省开销、改善患者预后。随着临床药理研究的不断深入，将不断为中医中药治疗提供十足的疗效依据，痰瘀同治方药将适用临床，为CAS斑块患者带来新的可选依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。