中晚期非小细胞肺癌真实世界研究进展

耿碧竹,陈继正,史翱宇,赵参军,郑 瑾

(空军军医大学第二附属医院,陕西 西安 710038)

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，2018年全球癌症统计报告中指出肺癌的发病率及死亡率均居我国乃至全球大多数国家的首位[1]。肺癌常分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)，其中约有80%～85%的肺癌患者经病理学或细胞学诊断为NSCLC[2]。早期肺癌仍以手术为主要治疗方式，但大多数患者在就诊时已发展至晚期，从而错过最佳手术机会，只能通过放疗、化疗、免疫、靶向等方法进行治疗，其5年生存率仅为17.7%[3]。目前临床上针对中晚期NSCLC的化疗、靶向、免疫等抗肿瘤治疗药物的临床随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)研究开展得如火如荼，且指导着肺癌诊疗指南。虽然RCT研究证据被认为是证据等级最高的临床循证研究证据，但其也存在一定的局限性。RCT试验具有严谨的试验设计及严格的纳入、排除标准，内部效度高，偏倚性小；但在临床实际应用过程中，由于其“理想”状态，常因样本量小、代表性不佳、干预措施与临床实际用药不一致等不足，外部效度不高[4]。

真实世界研究(real world study, RWS)不同于RCT研究中的“理想”医疗环境，其是基于临床实际诊疗过程，强调综合利用多种数据，评价某种干预措施对患者诊断、治疗及预后等多方面真实影响的研究，证据资源丰富、研究样本量大、外部真实性好[5]。RWS的概念由Kaplan等于1993年首次提出[6]，近10年来随着医疗环境改变、临床试验成本增加、医疗大数据时代的到来等因素，RWS逐渐进入临床研究者的视野，越来越多的RWS证据报道为临床治疗提供了宝贵的经验。RWS在恶性肿瘤方面的研究仍处于起步阶段，根据Clinical Trials注册信息，截至2020年12月20日，全球已经或正在开展1 700多项RWS，与肿瘤相关研究251项，NSCLC位于前5位。本文围绕RWS现状，RWS情况下NSCLC患者中、西医诊疗进展等方面进行阐述，冀为NSCLC临床循证研究提供参考依据。

1 真实世界研究现状

RWS是指真实医疗环境下收集患者的健康状况数据，通过系统分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据。其涵盖内容广泛，不仅可以用于临床医疗决策，而且用于指导药物、器械上市及上市后的再评价等。

1.1真实世界研究相关政策 RWS 最早于1993年提出，随着美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)一系列文件的出台及循证医学的发展，推动其逐渐成为医学研究领域的焦点。2016年美国颁布的《21世纪治疗法案》中提出重视真实世界证据(Real World Evidence, RWE)，并将RWE纳入医疗产品审批程序中[7]。同年FDA工作人员于《The New England Journal of Medicine》上阐述了对RWE的看法[6]。2017年，FDA发布了《采用真实世界证据支持医疗器械的监管决策》正式文件[8]，使人们开始重视RWE在医疗器械监管过程中的应用价值。随后《真实世界证据方案框架》的发布，为药品监管审评中应用RWE提供了依据[9]。2019年，FDA又颁布了《用真实世界的数据和真实世界的证据向FDA提交药品和生物制品文件》指导草案[10]，该草案鼓励在研究新药申请、新药申请和生物制品许可证申请的提交中使用RWE。我国RWS起步尚晚，多集中在中医药的研究领域。随着RWS的研究不断深入，一些标准及规范也相应出台。2017年，刘保延教授等结合我国实际情况及RWS特点，提出了《中医药真实世界临床研究技术规范》团体标准，其中包含研究方案设计、信息采集及分析、质量监控及数据共享等多个环节，为构建中医药RWS提供了参考依据[11]。随后《中成药临床安全性监测总结报告规范》[12]的发布完善了中成药临床安全性监测研究的规范，推动了中药产业发展。2018年由谢琪教授等起草的《中医真实世界数据采集操作规范》[13]中提出在中医诊疗实际环境下开展RWS，进行数据采集的操作规程与技术要求。同年，一些学术组织也发布了《中国临床医学RWS施行规范》《RWS实践专家共识》等相关规范[14]。2019年起我国药品监督管理局相继出台了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》[15]《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(征求意见稿)》[16]和《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》[17]，为我国药物研发及医疗器械监管等方面提供指导。此外，日本等国家也开始关注并探索RWS[18-20]。

1.2真实世界的研究类型 RWS并不是新的研究类型，其既包括队列研究、个案报告、注册登记研究、(巢式)病例对照研究、横断面研究等观察性研究，也包括临床对照试验、实效性临床试验研究等试验性研究，其中证据等级最高的为前瞻性、回顾性队列(注册登记)研究和实效性临床试验[4]。队列研究是将特定人群按照是否暴露于危险因素或暴露程度进行分组，观察并对比各组间差异，从而判断该因素与结局之间是否存在因果关系。如Kosiborod等[21]回顾性收集了来自美国、挪威、丹麦等6个国家309 056名患者的医疗数据，采用倾向性评分对数据进行统计分析后发现与其他降糖药物相比，接受钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂治疗的2型糖尿病患者心力衰竭和死亡的风险更低。实效性临床试验是指尽可能接近真实的日常临床实践的临床试验，其理论假设、试验设计及结局指标均基于临床实际，着重分析真实世界的实际效果。Mangat等[22]为了确定FDA批准的药物在批准的适应证之外与晚期癌症患者预先指定的基因组靶点相匹配时的药物活性信号，开展了一项Ⅱ期、前瞻性、非随机的实效性临床试验，即TAPUR研究。该研究表明了RWS对已上市药物进行再评价有其合理性和可行性。

2 西医治疗非小细胞肺癌的真实世界研究

放化疗、靶向及免疫治疗是我国中晚期NSCLC的主要治疗方式。目前RCT试验仍是临床试验的主要研究方式，但随着新的抗肿瘤药物的出现、RCT的成本越来越大及其自身的局限性等因素，愈发难以满足临床需求。近年来，随着大数据时代的来临，越来越多有关恶性肿瘤的RWS开始涌现。通过RWS可以全面了解真实医疗环境下我国恶性肿瘤的实际诊疗情况，为临床治疗恶性肿瘤提供依据。

2.1化疗+抗血管生成药物 化疗是中晚期基因检测阴性NSCLC患者的首选治疗方式。培美曲塞是常用的化疗药物之一，其为多靶点抗叶酸制剂，目前已有多个临床RCT研究表明培美曲塞在NSCLC一线化疗及维持化疗中的有效性及安全性，如RCT JMDB研究[23]、PARAMOUNT研究[24]等。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，其可以特异性与血管内皮生长因子结合，阻断其与相应受体结合，减少新生血管生成，从而抑制肿瘤生长[25]。AVAPERL研究[26]及COMPASS研究[27]表明在晚期NSCLC患者中，与单纯贝伐珠单抗组相比，贝伐珠单抗联合化疗培美曲塞生存获益更明显。提示贝伐珠单抗与培美曲塞等化疗药物联用时效果更好。近年来，多项回顾性RWS证实贝伐珠单抗联合化疗的安全性及有效性。如颜彬桔[28]回顾性分析了湖南省肿瘤医院146例一线使用培美曲塞的晚期NSCLC患者临床资料。其中PC组(培美曲塞+铂类)中位无进展生存期(mPFS)和中位总生存期(mOS)分别为5个月和15个月、PC-P组(在PC组基础上联合培美曲塞维持治疗)mPFS和mOS分别为13个月和27个月、PCA组(PC+贝伐珠单抗)mPFS和mOS分别为5个月和11个月、PCA-PA组(在PCA基础上联合培美+贝伐)mPFS和mOS分别为12个月和21个月。说明在晚期NSCLC患者中，贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比无明显优势。单药维持或双药维持治疗均优于无维持组，且单药维持治疗不劣于双药维持治疗。另有一项RWS表明含贝伐珠单抗的一线治疗方案中mPFS、客观缓解率及疾病控制率均优于不含贝伐珠单抗的一线治疗方案[29]。上述RWS表明，在真实世界中，多种化疗药物(如紫杉醇、培美曲塞等)联合铂类及贝伐珠单抗作为中晚期NSCLC患者一线及维持治疗时均可取的良好的生存获益，耐受性良好，且与RCT研究结果相似。

2.2靶向治疗 EGFR、ALK、ROS-1等突变基因的发现为中晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。前期已有多项RCT研究表明小分子TKI(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼等)能够显著延长晚期NSCLC患者的无进展生存期[25]。苏宁等[30]开展了一项单中心RWS，分析了晚期肺腺癌患者驱动基因分布及一线治疗现状，发现驱动基因阳性者可达53.9%，其中EGFR突变者最多(46.1%)，其次为ALK阳性者(6.4%)，ROS-1阳性者最少，仅有1.5%。一线标准治疗中接受第1代EGFR-TKIs靶向治疗的患者最多，约有70.6%。Okamoto等[31]回顾性收集了日本17个医疗中心1 656例NSCLC患者治疗方案及生存结果信息，研究资料显示NSCLC患者中位生存时间为29.7个月，3年和5年生存率分别为41.2%和21.5%，多因素分析发现年龄<75岁、无吸烟史、腺癌、临床分期较低、PS良好和EGFR突变是OS的显著预测因子；且虽然基线特征存在一些不平衡，但与接受一线EGFR-TKI治疗的患者相比，接受一线化疗的患者预后更好。克唑替尼是ALK小分子抑制剂，三期随机PROFILE 1014研究表明，在延长ALK受体酪氨酸激酶基因阳性的晚期NSCLC的无进展生存期方面，克唑替尼优于一线化疗[32]。随后PROFILE 1029研究表明，在ALK阳性的东亚晚期NSCLC患者中，与标准铂类化疗相比，一线克唑替尼显著改善了PFS、客观有效率和患者报告的结果，这与PROFILE 1014的结果相似[33]。Reynolds等[34]回顾性分析了199名接受克唑替尼治疗的NSCLC患者的记录数据，结果发现从克唑替尼开始的中位生存期为33.8个月[95% CI(24.3，38.8)]。上述表明RWS与临床RCT研究结果相似，但在临床实践中，仍需要更多的真实世界证据来更清楚地定义这些新药物对NSCLC患者的影响。

2.3免疫治疗 免疫治疗是继放疗、化疗、靶向治疗后的一种新型治疗手段。多项临床试验表明以纳武利尤单抗等为代表的免疫检查点抑制剂能有效延长NSCLC患者的总生存期，不良反应可接受[35-36]。一项RWS显示接受纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者中位无进展生存期为4.83个月，中位生存期为12.85个月[37]。另一项来自加拿大的RWS回顾性分析了2015年5月—2016年2月接受过一线治疗后接受纳武利尤单抗免疫治疗的NSCLC患者472例，发现尽管包括年龄较大、预处理较重和PS较差的患者，其中位生存期为12个月。即使在预后较差的组中，中位停药时间也相似(3.45个月)，表明纳武利尤单抗具有良好的耐受性[38]。现有的RWS不仅验证了临床RCT研究中观察到的中晚NSCLC患者使用免疫检查点抑制进行免疫治疗时的有效性和安全性，而且其涵盖人群更广。黄陈军等[39]通过对现有的使用免疫检查点抑制剂的RWS进行综述，发现RWS 中纳入了既往因年龄、治疗史、合并其疾病等特殊患者人群，并验证了其与总人群有相似的治疗效果及安全性。

3 中医药治疗非小细胞肺癌的真实世界研究

中医药疗法在肿瘤综合治疗中遵循辨证论治、整体观念的治疗原则，是我国防治恶性肿瘤的特色治疗方法，可参与抗肿瘤治疗的全过程。中医药自传承至今均多赖于经验总结，单人单方的个体化治疗方案使其难以严格进行RCT，相对而言更适合RWS[40]。RWS样本量大，采集信息全面，可以充分了解真实世界中肺癌患者用药及预后情况，更符合中医药临床对数据处理的要求。王薇等[41]通过分析全国18家三甲医院52 350例肺恶性肿瘤患者真实世界诊疗情况，发现我国老年、男性、晚期肺癌患者比例较高，且老年患者并发病多，相对来说体力状况更差，住院时间及花费更多。中医辨证多以气阴两虚为主，临床用药多以扶正类中药为主，如参芪扶正注射液。另外，其分析了患者死亡规律，发现2008—2010年患者死亡率逐渐下降，其中中老年患者死亡人数居多。死亡季节多发生于秋季，尤其是立秋节气。死亡时间主要集中于申酉时、巳时、子时这3个时段，其重申酉时(金时)最高[42]。蒋锐沅等[43]进行了一项单中心、回顾性RWS，其分析了本医院气阴两虚型肺癌患者发病节气及中药用药情况。研究发现气阴两虚型肺癌患者发病节气多与立夏、白露两个节气有关，常以具有扶正固本、消瘤散结作用的补肺消积饮为基础，根据患者自身特点联合使用化湿药、止咳平喘药等。另外，RWS还可用于中药注射液上市后的再评估。如参芪扶正注射液常为气虚证肺癌的辅助用药，在治疗中起着减毒增效的作用。黎元元等[44]采用关联法则Apriori算法对全国14 410例使用参芪注射液的肺癌患者用药信息进行统计学处理，发现临床上参芪扶正注射液单次剂量与说明书相符合(250 mL/次)，疗程以1～3 d者最多。多于化疗前后使用，且常与抗炎、止吐、提高免疫力等药物联用。大数据时代已经到来，RWS为中医药临床应用提供了科学性和可靠性的立论依据，是中医药现代化的必经之路。其不仅可以推动中医药经验的传承，而且还可以规范中药新药的研发。

4 小 结

近年来，越来越多的人开始关注RWS。在拥有公共资助的医疗保健系统的国家，资助机构越来越多地要求提供新批准和资助的治疗有效性的真实证据。RWS在一定程度上能够验证临床RCT研究结果， 且其观察范围广，样本量大，没有严格的纳入排除标准，能更好地反映真实诊疗过程中患者的诊疗情况，发现并解释一些RCT中难以涉及的问题，如纳入排除标准之外其他人群的治疗效果、经济效益等问题。但目前大多数RWS为回顾性研究，缺乏设计良好的前瞻性研究，偏倚性较大，且在肺癌方面应用较局限，多集中于肺癌的治疗、预后及药物上市后的再研究。因此，如何进一步开展高质量的RWS，充分利用真实世界数据提供更高级别的循证医学证据也是未来肿瘤研究的方向之一。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。