PCOS患者胰岛素释放试验峰值后移与胰岛素分泌总量及敏感性的特征分析

朱 琳，林延润，杨发达，陈跃瑜，谢煜楠（佛山市南海区妇幼保健院检验科,广东佛山 528200）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者并发糖代谢异常需引起足够的重视[1]。无论是与生育相关的妊娠糖尿病，还是生育后的2型糖尿病，在PCOS患者中的发病率均高于非PCOS患者[2-4]。国内外研究表明胰岛素功能损伤的早期表现为胰岛素峰值后移[5-6]，本研究旨在分析PCOS患者胰岛素峰值后移的胰岛素分泌特征，以期为临床诊疗提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年11月～2021年12月在佛山市南海区妇幼保健院妇科就诊的120例PCOS患者资料。根据胰岛素释放试验（insulin release test，IRT）峰值时间分成四组：I30组（n=30），

I60组（n=30），I120组（n=30）和I180组（n=30）。纳入标准：①符合PCOS诊断标准的患者；②研究所需临床资料完整。排除标准：①并发有甲状腺疾病的患者；②伴有严重营养不良、肝肾功能异常等原发性疾病的患者；③并发库兴氏综合症等可能引起血糖和胰岛素异常的内分泌疾病，或就诊前已诊断为糖尿病的患者；④临床资料不完整。PCOS诊断标准参照中国现行PCOS的诊断标准[7]：必需条件是月经稀发、闭经或有不规则子宫出血。另需再符合下列两项中的一项：①具备高雄激素临床表现或高雄激素血症；②超声下提示卵巢多囊。诊断还需要排除可能引起高雄激素和（或）引起排卵异常的其他疾病，包括高泌乳素血症、分泌雄激素的肿瘤和先天性肾上腺皮质增生等。四组年龄、身高、体重经多组间单因素方差分析，差异无统计学意义（均P＞0.05）,见表1。本课题研究经佛山市南海区妇幼保健院医学伦理委员会批准。

表1 四个分组的临床资料比较（n =30，x±s）

1.2 试剂与仪器 使用罗氏E601检测血浆胰岛素水平，方法学为免疫发光法,使用的试剂为罗氏原装配套试剂及质控品。FPG检测使用贝克曼-库尔特AU5800全自动生化分析仪，试剂为豪迈生物公司检测试剂盒。

1.3 方法 纳入的研究对象清晨空腹采血行空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和空腹血浆胰岛素（fasting plasma insulin ，FINS0)检 测，饮 用 含75g葡萄糖的糖水后，于30，60，120和180min四个时间点再次采血检测血浆胰岛素水平（FINS30，FINS60，FINS120，FINS180），比较四组FPG，各时间点胰岛素水平和评估指标[胰岛素敏感指数（insulin sensitivity index, ISI），胰岛素抵抗指数（insulin resistance index, IRI），曲线下面积（area under the curve, AUC）和峰值的胰岛素值]的差异并做相关性分析。计算公式：ISI=1/[FPG(mmol/L)×FINS(IU/L)]；IRI=FPG(mmol/L)×FINS(IU/L)/22.5；AUC=0.25×FPG＋0.5×（FINS30＋FINS180）＋0.75×FINS60＋FINS120[8]。

1.4 统计学分析 运用SPSS21.0分析软件处理实验数据，一般临床资料、检测指标和评估指标结果先行Kolmogorov-Smirnov检验。患者年龄、身高、体重、FPG以及AUC符合正态分布（P＞0.05），用均数±标准差（±s）表示；各时间点胰岛素水平、ISI，IRI和峰值的胰岛素值不符合正态分布（P＜0.05），采用中位数（四分位间距）[M（P25，P75）]表示。多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。相关性分析采用Pearson分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组的检测指标比较 见表2。单因素方差分析表明四组的FPG 和FINS30差异无统计学意义（均P＞0.05），余下四个时间点血浆胰岛素多组间比较差异有统计学意义（均P＜0.05）。LSD-t检验结果显示I120组、I30组和I60组比较，FINS60：I30组＜I120组＜I60组；FINS120：I30组＜I60组＜I120组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；I180组FINS0和FINS180与另外三组相比显著升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。图1为四组胰岛素分泌特征示意图。

表2 四组的检测指标比较 [n =30，x±s，M（P25，P75）]

图1 四组胰岛素分泌特征示意图

2.2 评估指标比较 见表3。单因素方差分析显示ISI和AUC差异无统计学意义（均P＞0.05），但IRI和峰值的胰岛素水平从I30组到I180组均呈递增趋势,差异有统计学意义（均P＜0.05）。

表3 四组的观察指标比较[n =30，x±s，M（P25，P75）]

2.3 评估指标与胰岛素峰值后移的关系 Pearson相关性分析显示ISI，AUC与峰值后移无相关性(r=-0.077，-0.014，均P＞0.05)；而IRI和 峰 值的胰岛素值与胰岛素峰值后移呈正相关(r=0.359，0.335，均P=0.000)。

3 讨论

健康人群进食后，胰岛素的峰值时间在30～60min之间，即峰值在胰岛素第一分泌时相，能快速地稳定血糖水平[9]。峰值后移表现为胰岛素释放第一分泌时相下降甚至丧失，而第二分泌时相代偿性升高。胰岛素峰值后移是否伴有胰岛素分泌量及敏感度的改变，是否影响血糖的稳定呢？本研究根据PCOS患者IRT峰值时间进行分组，分析随着峰值后移胰岛素分泌特征及胰岛素敏感度的变化。

本研究检测指标包括FPG和五个时间点的血浆胰岛素水平。FPG在四组的差异无统计学意义，达峰时间后移，并不会影响PCOS患者的FPG水平，但不能就此否定胰岛素峰值后移与糖代谢异常的关系，FPG异常并非糖代谢异常的唯一参考指标。我国成人糖尿病患病率为10.9%，但糖尿病前期的患病率却高达35%，糖尿病前期是糖尿病发病前的早期阶段，除了FPG受损外，还可能表现为糖耐量受损或者两者混合型糖调节异常[10]。本研究结果显示仅FINS30在四组的差异无统计学意义，其余四个时间点胰岛素水平差异均有统计学意义，峰值后移影响多个时间点胰岛素的分泌。与I30组和I60组比较，胰岛素峰值时间后移的I120组和I180组胰岛素分泌特点呈现出第二分泌时相分泌量上升的趋势，尤其当峰值达峰时间在180min时，FINS0和FINS180显著高于另外三组。王文文等[12]研究结果也表明PCOS患者IRT异常可致使糖代谢紊乱。总的来说，胰岛素峰值后移的PCOS患者，FPG虽未有变化，但多个时间点的胰岛素分泌有升高的趋势，可能处于糖代谢异常的早期阶段，有类似研究表明胰岛β细胞的功能改变要早于血糖改变[11]，所以对于FPG正常，但胰岛素分泌量有异常的患者，临床上仍需引起足够的重视。至于为何仅FINS30一个时间点差异不具有统计学意义？我们分析与IRT试验过程中研究对象服食糖水时间跨度长短不一有关，有待后续进一步研究证实。

胰岛素抵抗是PCOS重要的病理基础，50% ～70%的患者存在胰岛素抵抗[13]。本研究结果表明：随着胰岛素达峰时间后移，IRI中位数值依次递增且差异有统计学意义，与峰值后移呈正相关；而ISI在I30组、I60组和I120组，中位值基本没有变化，仅I180组明显低于前三组,差异无统计学意义，与峰值后移没有相关性。因此随着胰岛素峰值后移，PCOS患者胰岛素抵抗程度增加，但胰岛素敏感性变化不明显，依此推断，胰岛素抵抗在PCOS患者糖代谢异常发展过程中，影响大于胰岛素敏感性的变化，或者说胰岛素抵抗出现要早于胰岛素敏感度的改变。本研究还对峰值后移与胰岛素分泌量的关系进行分析，随着峰值后移，峰值的胰岛素水平中位数依次递增，单因素方差分析显示多组间差异有统计学意义，但AUC差异无统计学意义。相关性分析也表明峰值后移与峰值的胰岛素值呈正相关，而与AUC无相关性。因此随着胰岛素峰值后移，峰值的胰岛素水平逐渐增加，但胰岛素分泌总量并无统计学上的改变。PCOS患者早期糖代谢异常程度远轻于糖尿病患者，其胰岛素功能尚可，通过在第二时相代偿性增加胰岛素的分泌量，仍能够有效地维持血糖的稳定，所以仅是在后移时段短时间代偿性增加，胰岛素分泌总量没有大的改变。

高胰岛素血症和胰岛素抵抗哪个是糖尿病发病的始动因素，一直是糖尿病研究的争论点[14]。廖世波等[15]认为高胰岛素血症是始动因素；KAO等[16]则认为胰岛素抵抗是始动因素，胰岛素抵抗使胰岛素对机体组织的作用减弱,胰岛B细胞代偿性地产生更多的胰岛素以维持正常的糖代谢,当发展至失代偿期,机体则出现糖耐量受损甚至是糖尿病。胰岛素峰值后移，是胰岛素功能早期改变的体现，即使糖耐量正常，其胰岛功能已经处于早期受损阶段，容易发展为2型糖尿病[17]。本研究表明，PCOS患者胰岛素峰值后移与胰岛素抵抗和峰值的胰岛素水平相关，但与胰岛素总量、胰岛素敏感度无相关性，说明早期胰岛素分泌量改变表现为峰值的胰岛素水平异常升高，总量并没有出现明显改变，但此时已经有了明显胰岛素抵抗，所以笔者比较认同胰岛素抵抗是糖尿病发病的始动因素。

总的来说，PCOS患者胰岛素峰值后移对空腹和60，120，180min的胰岛素分泌有影响；随着胰岛素峰值后移，峰值的胰岛素水平和胰岛素抵抗程度增加，但胰岛素敏感性和胰岛素分泌总量变化不明显。