2型糖尿病患者糖化血红蛋白指数与糖尿病心脏自主神经病变的关系研究

韩业群

枣庄市峄城区人民医院内分泌科，山东枣庄 277300

糖尿病心脏自主神经病变（diabetes cardiac autonomic neuropathy，DCAN）属于一种神经系统病变，是糖尿病患者最常见也是最严重的并发症之一[1]。据调查发现，DCAN的发病率会随着糖尿病患者年龄的增加和病程的延长而逐渐递增，其发病率甚至可高达65%[2]。不仅如此，鉴于DCAN患者容易并发无症状心肌缺血和恶性心律失常等风险事件，更在一定程度上增加患者的病死风险，且迄今为止，临床针对DCAN尚无特效的治疗方式，故而如何有效预防DCAN的发生成为临床相关专家学者亟待解决的问题之一，明确其发生的危险因素更对延缓其病情进展有重要意义[3]。糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）是目前糖尿病患者最常见的监测指标，它可以清楚地反映糖尿病患者近3个月血糖的稳定性，并且已有研究证实，HbA1c与2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者并发症之间有密切的联系[4]。然而不同患者的HbA1c水平之间存在明显差异，该差异不仅受血糖浓度影响，还与患者遗传、血红蛋白糖化率等因素有关，进而导致部分T2DM患者HbA1c预测值和实际值之间存在较大差异[5]。对此有专家学者提出采用糖化血红蛋白指数（glycated hemoglobin index，HGI）作为衡量HbA1c变异的指标，并且HGI与T2DM患者视网膜病变和血管病变的发展有关，但其与DCAN之间相关仍缺乏相关研究佐证[6]。因此，本研究收集2020年1月—2021年1月枣庄市峄城区人民医院收治365例T2DM患者的临床资料，分析HGI与DCAN之间的相关性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院收治的T2DM患者的临床资料。最终纳入365例患者为研究对象，其中男189例、女176例；年龄35～72岁，平均（54.28±10.67）岁。本研究经过伦理委员会批准，同时取得患者或家属知情同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南》诊断标准[7]；②经心血管反射试验未存在增殖性视网膜病变或严重高血压等风险疾病；③甲状腺功能正常；④临床资料完整。排除标准：①出现其他自主神经病变症状者；②其他类型的糖尿病者；③心脑血管疾病急性期者；④恶性肿瘤者；⑤严重肝肾功能不全者；⑥患有全身性炎症疾病者；⑦存在血液系统病变者。

1.3 方法

收集所有患者的一般资料和相关实验室检测指标，其中一般资料包括年龄、性别、T2DM病程、糖尿病家族史、吸烟史、酗酒史和体质指数等。相关实验室指标包括空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）、血压（收缩压和舒张压）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白总胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、尿蛋白肌酐比（urine albumin creatine ratio,UACR）和超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP）等。

参考Ewing试验判断患者是否患有DCAN，测试的前1 d和测试当天要求患者禁止剧烈运动、禁饮浓茶、咖啡和烈酒；根据深呼吸时心率变化（DB）和Valsalva试验结果进行判断。前者显示深呼吸时心率最大值和最小值之间的差异≥15次/min代表正常，以差异值在11～14次/min为临界点，以差异值≤10次/min代表异常；后者的测定结果以患者做Valsalva动作期间最大的R-R间距与最小R-R间距比值≥1.21代表正常，以比值在1.11～1.20代表临界点，以比值≤1.10代表异常。上述两项测试若均为异常或者一项为异常、一项达到临界点均可诊断为DCAN；若两项测试均在临界点或一项异常、一项正常即可诊断为早期DCAN；若两项测试均为正常即未发生DCAN。

1.4 观察指标

根据所有患者FPG和HbA1c检测结果进行线性回归分析，得出预测的HbA1c回归方程，结合“实际HbA1c-预测HbA1c”公式计算HGI水平，根据计算结果依次将参与研究的患者分为高水平组、低水平和中水平组，比较3组DCAN的发生率。分析HGI和DCAN发生率之间的相关性。以患者是否患有DCAN为因变量，采用多因素Logistic回归方程分析T2DM患者发生DCAN的危险因素。

1.5 统计方法

采用SPSS 23.0统计软件对所得数据进行分析处理，计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t检验；影响因素采用多因素Logistic回归方程分析；相关性采用线性回归和相关性采用线性回归分析和Pearson相关性分析；多组间数据比较行方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FPG与HbA1c相关 性分析

对参与研究的365例患者进行线性回归分析显示，FPG与HbA1c的回归方程：预测HbA1c=0.6334×FPG+2.3759（R2=0.5679，P＜0.05），见图1。

图1 365例T2DM患者FPG与HbA1c线性回归曲线图

2.2 不同HGI水平组的DCAN发病率比较

365例T2DM患者经公式计算，纳入HGI低水平组（-1.93%～-0.25%）患者74例，纳入HGI中水平组（-0.24%～0.50%）患者253例，纳入HGI高水平组（0.51%～0.82%）患者38例。经诊断365例T2DM患者中未患有DCAN患者257例，确诊为DCAN患者108例，其中早期DCAN患者70例、中晚期DCAN患者38例。HGI低水平组发生DCAN 11例，发病率为14.86%；HGI中水平组发生DCAN 79例，发病率为31.23%；HGI高水平组发生DCAN 18例，发病率为47.37%。3组DCAN发病率对比，差异有统计学意义（χ2=13.791，P=0.001）。经Pearson相关性计算显示，HGI和DCAN发生率之间呈正相关性（r=0.725，P=0.003）。

2.3 DCAN患者和非DCNA患者一般资料对比

DCAN患者与非DCAN患者体质指数、糖尿病家族史、FPG、HbA1c、UACR、hs-CRP和HGI方面对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 DCAN患者和未患有DCNA患者一般资料对比

2.4 DCAN发病的多因素分析

将上述存在差异的因素带入Logistic回归方程分析显示，糖尿病家族史、FPG、HbA1c、UACR、hs-CRP和HGI均是导致DCAN发病的危险因素（OR＞1，P＜0.05），见表2。

表2 DCAN发病的多因素分析

3 讨论

经研究发现，在不同的生物个体中，HbA1c水平存在与循环葡萄糖水平无关的变异，部分患者HbA1c水平与其血糖浓度相比甚至会出现不当的升高或降低[8]。正因如此，越来越多的专家学者开始采用HGI衡量HbA1c水平的变化，从而评估FPG相同的个体血红蛋白糖化程度的差异。随着国内外对该项指标研究的增多，越来越多的研究证实，HGI与糖尿病慢性并发症发生风险之间有密切的联系[9]。DCAN作为糖尿病患者最常见也是最严重的并发症之一，临床对于其与HGI之间相关性的研究较少，因此HGI是否可作为评估或预测DCAN发病风险的临床指标仍需更多研究佐证。

陈崇鑫等[10]对993例T2DM患者开展研究，结合HGI水平高低分成低HGI组、中HGI组和高HGI组3组，发现3组的DCAN发病率依次是15.10%、28.70%、44.70%，伴随HGI水平上升，DCAN发生率相应增加。在本研究，根据HGI水平的高低将365例患者分为低水平、中水平和高水平3组，其中HGI低水平组发病率14.86%，HGI中水平组发病率31.23%，HGI高水平组发病率47.37%，3组对比，差异有统计学意义（P＜0.05），HGI水平越高的患者发生DCAN的概率越高，这和陈崇鑫等[10]研究结果相一致。并且本研究经Pearson相关性计算显示，HGI和DCAN发生率之间呈正相关性（r=0.725，P=0.003）。推测其原因可能是高HGI代表患者实际血红蛋白糖化程度明显高于预期，促使机体蛋白质糖基化的灵敏度升高，晚期糖基化终产物（advanced glycation endproduct,AGE）在人体组织的累积也会随之增多。经研究发现，该项指标是用于反映机体慢性高血糖状态的中间产物[11]。它能够直接通过与特定受体相结合来识别AGE修饰蛋白；于人体而言可以诱发纤维化反应、氧化应激反应和炎性反应，从而破坏人体的神经结构，影响神经细胞的正常功能，增加DCAN的发生率，加快DCAN的病情进展[12]。此外，有研究表明，HGI水平的高低与糖尿病患者皮肤组织上的AGE水平之间呈正相关性；并且机体长期的慢性高血糖状态会直接激活氧化应激反应和炎性反应，增加机体氧化应激指标水平，从而导致交感神经活动激活，最终促使神经细胞受损[13]。本研究采用Logistic回归方程分析发现，HbA1c和HGI均是DCAN发生的危险因素（OR＞1，P＜0.05），表明随着HbA1c和HGI水平的上升，DCAN的发病率也会随之增加。其中HGI属于预测HbA1c和实际HbA1c之间的差值，它一方面可以评估FPG相同患者在血红蛋白糖化程度方面的差异，反映血糖变异情况；另一方面，若HGI在同一患者中可以始终保持不变，还可以反映患者之间独立于血糖等因素外HbA1c水平的差异[14]。也正因此特点，联合采用两项指标共同评估糖尿病患者血糖控制情况以及预测其并发症发生风险的临床价值更高，而且HGI还可以用来改进HbA1c的解释，给予患者更加个性化的评估[15]。

综上所述，DCAN的发生与T2DM患者自身HGI水平之间有密切联系，HGI水平越高者发生DCAN的风险越大，通过对该项指标检测可以为T2DM患者发生DCAN提供个性化的风险评估和预测。但因本研究为回顾性分析，故仍存在一定的不足之处，以现有的研究结果无法准确得出HGI与DCAN之间的因果关系，更无法确定HGI在预测DCAN发病风险时的切点值；加之未使用完整的Ewing试验对DCAN患者进行评估，无法准确地反映患者DCAN患病情况。因此在今后的研究中，还需进一步扩大样本容量，采用前瞻性研究的方式验证二者之间的关系。